1-(2-氯乙基)-1-亚硝基-3-[[(2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-甲氧基-氧杂己环-2-基]甲基]脲 | 58994-96-0

• 物质功能分类: 原料药 - 抗肿瘤药 - 烷化剂类抗肿瘤药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 中文名称: 1-(2-氯乙基)-1-亚硝基-3-[[(2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-甲氧基-氧杂己环-2-基]甲基]脲
• 中文别名: 雷诺氮芥；甲基-6-[[[(2-氯乙基)亚硝氨基]碳酰]氨基]-6-脱氧-Α-D-吡喃葡糖苷；雷莫司汀
• 英文名称: Ranimustine
• 英文别名: methyl N-carbamyl-N'-(2-chloroethyl)-N'-nitroso-6-amino-6-deoxy-α-D-glucopyranoside；Ranomustine；3-(methyl-α-D-glucopyranos-6-yl)-1-(2-chloroethyl)-1-nitrosourea；(methyl-6)-3-(2-chloroethyl)-3-(nitrosoureido)-6-deoxy-α-D-glucopyranoside；1-(2-chloroethyl)-1-nitroso-3-[[(2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-methoxyoxan-2-yl]methyl]urea
• CAS: 58994-96-0
• 化学式: C₁₀H₁₈ClN₃O₇
• mdl: MFCD00866369
• 分子量: 327.722
• InChiKey: AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N

物化性质

• 熔点：
  111-112°
• 比旋光度：
  D20 +93.2° (c = 0.5 in methanol) (Kimura); D25 +73.2° (c = 0.3 in methanol) (Kimura, Sekine)
• 密度：
  1.69±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）、DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -1.7
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.9
• 拓扑面积：
  141
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 危险品标志：
  T
• WGK Germany：
  3
• RTECS号：
  XU7700000
• 危险类别：
  6.1
• 安全说明：
  S26,S36/37/39,S45
• 危险类别码：
  R25,R41,R43
• 包装等级：
  III

制备方法与用途

化学性质

淡黄色结晶或结晶性粉末，无特殊气味。该物质极易溶于水，易溶于甲醇或乙醇，溶于无水乙醇或丙酮，稍难溶于乙酸或异丙醇，难溶于氯仿，并不溶于醚、苯或己烷。它在光和潮湿的空气中不稳定。熔点为111～112℃（以无水乙醇：乙醚，1:1混合物计）；而在分解条件下，熔点为101-103℃（以异丙醇计）。其[α]D20值为+93.2°（在甲醇中浓度C=0.5），而[α]D23值则为+73.2°（在甲醇中浓度C=0.3）。

用途

雷莫司汀是一种烷化剂，属于新开发的亚硝基脲类抗肿瘤药物。它具有良好的水溶性，并展现出广泛的抗癌活性。临床应用上，可用于治疗恶性淋巴瘤、骨髓瘤、恶性神经胶质肉瘤、慢性骨髓性白血病、真性红细胞增多症、本质性血小板增多症以及非何杰金氏淋巴瘤等。

用途

雷莫司汀具有广谱抗癌活性，并对多种肿瘤表现出良好的抗肿瘤效果。

生产方法 异氰酸酯法

首先，将甲基-6-氨基-6-脱氧-2-D-吡喃葡糖苷溶解于水和异丙醇中，在搅拌下滴加异氰酸(2-氯乙基)酯进行反应。随后，通过减压浓缩除去多余的溶剂，并在无水乙醇中反复结晶，从而得到浅黄白色结晶的中间体，收率为57.3%。

接着，将上述中间体溶解于乙酸溶液，在28-29℃和良好搅拌条件下加入亚硝酸钠粉末。反应完成后，使用Amberlite IR-120(H+型)树脂吸收钠离子。过滤后用冰乙酸彻底洗涤滤渣，合并洗液与滤液，并通过减压浓缩去除溶剂。最后，在异丙醇中结晶得到雷莫司汀，收率为90.5%。

活性酯法

此方法先将亚硝胺转化为活性酯，再与甲基-6-氨基-6-脱氧-D-吡喃葡糖苷反应，从而获得雷莫司汀。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  甲基 6-脱氧吡喃己糖苷 在 盐酸 、 sodium hydroxide 、 sodium nitrite 作用下， 以 乙醚 、 乙醇 、 氯仿 、 水 为溶剂， 反应 5.0h， 生成 1-(2-氯乙基)-1-亚硝基-3-[[(2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-甲氧基-氧杂己环-2-基]甲基]脲
  参考文献：
  名称：

  在寻找新的抗癌药。XXIII：探索含有N-亚硝基氯乙基氨基，N-亚硝基甲基和N-亚硝基氨基甲苯基成分的碳水化合物的抗癌药物的预测设计。

  摘要：

  自旋标记的葡萄糖亚硝基脲13-16，链脲佐菌素（18），氯唑菌素（31），半乳糖基24和甘露糖基28的链脲佐菌素类似物及其四-O-乙酰基衍生物25和29，MCNU（Cymerin，34）和葡萄糖胺（21）已合成并在体内评估了其对鼠淋巴细胞性白血病P388的抗癌活性。化合物13-16、18、24、28、31和34的活性增长寿命（％ILS）在33％至603％之间，而21、25和29种化合物则无活性（％ILS = 9至10）。在30天后，所有用活性最高的化合物（13、14和34）以20 mg / kg治疗的CD2F1雄性小鼠均存活，而所有经临床链脲佐菌素（18）和经临床测试的氯佐霉素（31）治疗的小鼠均被淘汰。化合物13-16、18、31，进一步评估了34和34的抗淋巴白血病L1210的抗肿瘤活性。与CCNU（1）和自旋标记SLCNU（3）相比，化合物13和34在第60天的％ILS值分别为557

  DOI：

  10.1002/jps.2600800717

文献信息

• [EN] A CONJUGATE OF A CYTOTOXIC AGENT TO A CELL BINDING MOLECULE WITH BRANCHED LINKERS<br/>[FR] CONJUGUÉ D'UN AGENT CYTOTOXIQUE À UNE MOLÉCULE DE LIAISON CELLULAIRE AVEC DES LIEURS RAMIFIÉS
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2020257998A1

  公开（公告）日：2020-12-30

  Provided is a conjugation of cytotoxic drug to a cell-binding molecule with a side-chain linker. It provides side-chain linkage methods of making a conjugate of a cytotoxic molecule to a cell-binding ligand, as well as methods of using the conjugate in targeted treatment of cancer, infection and immunological disorders.

  提供了一种将细胞毒性药物与一个侧链连接分子结合的共轭物。它提供了制备细胞毒性分子与细胞结合配体的共轭物的侧链连接方法，以及在靶向治疗癌症、感染和免疫性疾病中使用该共轭物的方法。
• [EN] CROSS-LINKED PYRROLOBENZODIAZEPINE DIMER (PBD) DERIVATIVE AND ITS CONJUGATES<br/>[FR] DÉRIVÉ DE DIMÈRE DE PYRROLOBENZODIAZÉPINE RÉTICULÉ (PBD) ET SES CONJUGUÉS
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2020006722A1

  公开（公告）日：2020-01-09

  A novel cross-linked cytotoxic agents, pyrrolobenzo-diazepine dimer (PBD) derivatives, and their conjugates to a cell-binding molecule, a method for preparation of the conjugates and the therapeutic use of the conjugates.

  一种新型的交联细胞毒剂，吡咯苯并二氮杂环二聚体（PBD）衍生物，以及它们与细胞结合分子的结合物，一种制备这些结合物的方法以及这些结合物的治疗用途。
• PURINE DERIVATIVES
  申请人：PFIZER INC.

  公开号：US20150141402A1

  公开（公告）日：2015-05-21

  The present invention relates to compounds of formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein Q, G, ring A, ring B, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 5a , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , R 17 , R 18 , R 19 , R 20 , R 21 , R 22 , R 23 , R 24 , and m are defined herein. The novel purine derivatives are useful in the treatment of abnormal cell growth, such as cancer, in mammals. Additional embodiments relate to pharmaceutical compositions containing the compounds and to methods of using the compounds and compositions in the treatment of abnormal cell growth in mammals.

  本发明涉及式(I)的化合物或其药用盐，其中Q、G、环A、环B、R1、R2、R3、R4、R5、R5a、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24和m在此定义。这些新颖的嘌呤衍生物在治疗哺乳动物中的异常细胞生长，如癌症方面具有用途。另外，还涉及含有这些化合物的药物组合物，以及在治疗哺乳动物中的异常细胞生长方面使用这些化合物和组合物的方法。
• [EN] AZOLE COMPOUNDS AS PIM INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS D'AZOLE UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DES PIM
  申请人：AMGEN INC

  公开号：WO2012129338A1

  公开（公告）日：2012-09-27

  The invention relates to bicyclic compounds of formulas I and Ia, and salts thereof. In some embodiments, the invention relates to inhibitors or modulators of Pim-1 and/or Pim-2, and/or Pim-3 protein kinase activity or enzyme function. In still further embodiments, the invention relates to pharmaceutical compositions comprising compounds disclosed herein, and their use in the prevention and treatment of Pim kinase related conditions and diseases, preferably cancer.

  该发明涉及公式I和Ia的双环化合物及其盐。在某些实施例中，该发明涉及Pim-1和/或Pim-2和/或Pim-3蛋白激酶活性或酶功能的抑制剂或调节剂。在更进一步的实施例中，该发明涉及包含本文所披露的化合物的药物组合物，以及它们在预防和治疗Pim激酶相关疾病和病症，尤其是癌症中的用途。
• PROTEIN KINASE INHIBITORS
  申请人：Sheppard S. George

  公开号：US20070203143A1

  公开（公告）日：2007-08-30

  Compounds that inhibit protein kinases, compositions containing the compounds and methods of treating diseases using the compounds are disclosed.

  抑制蛋白激酶的化合物、含有这些化合物的组合物以及利用这些化合物治疗疾病的方法被披露。