1-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基]-4-(羟基氨基)嘧啶-2-酮 | 3258-02-4

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 核苷、核苷酸和类似物 - 嘧啶核苷
• 中文名称: 1-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基]-4-(羟基氨基)嘧啶-2-酮
• 英文名称: molnupiravir
• 英文别名: β-D-N⁴-hydroxycytidine；EIDD-1931；N⁴-hydroxycytidine；NHC；N-hydroxycytidine；1-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-(hydroxyamino)pyrimidin-2-one
• CAS: 3258-02-4
• 化学式: C₉H₁₃N₃O₆
• 分子量: 259.219
• InChiKey: XCUAIINAJCDIPM-XVFCMESISA-N

物化性质

• 熔点：
  169-172 °C(Solv: methanol (67-56-1))
• 密度：
  1.93±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（高达25mg/ml）或水（加热时高达15mg/ml）。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -2.2
• 重原子数：
  18
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.56
• 拓扑面积：
  135
• 氢给体数：
  5
• 氢受体数：
  6

ADMET

代谢

N4-羟基胞嘧啶分布到组织中，在那里它被磷酸化成5'-三磷酸形式。

N4-hydroxycytidine distributes into tissues where it is is phosphorylated to the 5'-triphosphate form.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

N4-羟基胞嘧啶在小鼠中口服生物利用度良好，但在非人灵长类动物中生物利用度较差。

N4-hydroxycytidine is orally bioavailable in mice but poorly bioavailable in non-human primates.

来源:DrugBank

安全信息

• 包装等级：
  II
• 危险类别：
  4.1
• 危险性防范说明：
  P240,P210,P241,P264,P280,P302+P352,P370+P378,P337+P313,P305+P351+P338,P362+P364,P332+P313
• 危险品运输编号：
  1325
• 危险性描述：
  H315,H319,H228
• 储存条件：
  -20°C下存储，并应置于惰性气体中，避免与空气和湿气接触以及加热。

制备方法与用途

生物活性

EIDD-1931（β-d-N4-羟基胞苷，NHC）是EIDD-2801的活性代谢产物，是一种很有前途的 COVID-19 抑制剂。它对 SARS-CoV-2、MERS-CoV、SARS-CoV 以及相关的组 2b 或 2c 蝙蝠冠状病毒（Bat-CoVs）显示出平均 IC50 值为 0.15 μM 的抑制作用，并且对于带有 remdesivir 抗性突变的冠状病毒表现出更强的效力。

体外研究

β-d-N4-羟基胞苷是一种抗 VEEV（委内瑞拉马脑炎病毒）药物，其 EC50、EC90 和 EC99 分别为 0.426 μM、1.036 μM 和 2.5 μM。在 Huh-7–CHIKV 复制子细胞系中，β-d-N4-羟基胞苷抑制 CHIKV 复制活动的半数有效浓度（EC50）为 0.8 μM；相同结果也在 BHK-21 细胞中观察到（EC50 = 1.8 μM）。在 Huh-7 细胞培养系统中，NHC 直至 100 μM 没有表现出细胞毒性，MTT 分析表明其 50% 细胞毒浓度（CC50）分别为外周血单核细胞 (PBM)、vero 和 CEM 细胞的 30.6 μM、7.7 μM 和 2.5 μM。

NHC 行为类似于嘧啶类似物，在 Huh-7 细胞培养系统中，NHC 对 CHIKV 复制子的抑制作用可通过添加外源性核苷酸（如 C 和 U 嘧啶）逆转；然而 dA、dC、dG、dU 或 T 无此影响。在有或没有 NHC 的情况下，嘧啶 A 和 G 都有助于复制子的抑制。

上下游信息

• 上游原料

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  胞苷	CYTIDINE	65-46-3	C9H13N3O5	243.219
  ——	1-(3,4-dihydroxy-5-hydroxymethyltetrahydrofuran-2-yl)pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione 4-(O-benzyloxime)	800379-05-9	C16H19N3O6	349.343
  ——	1-[3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3-hydroxy-4-iminopyrimidin-2-one	3310-47-2	C9H13N3O6	259.219
  尿嘧啶核苷	uridine	58-96-8	C9H12N2O6	244.204
  4-硫代尿苷	4-thiouridine	13957-31-8	C9H12N2O5S	260.271
  ——	2',3'-O-isopropylidene-5'-O-triphenylmethyl-N4-hydroxycytidine	——	C31H31N3O6	541.604
  2’,3’邻异亚丙基尿苷	2',3'-O-isopropylideneuridine	362-43-6	C12H16N2O6	284.269
  2',3',5'-三乙酰尿苷	Tri-O-acetyluridine	4105-38-8	C15H18N2O9	370.316
  ——	1-(β-D-erythro-Pentofuranosyl)-4-(1,2,4-triazol-1-yl)-2(1H)-pyrimidinone	104105-76-2	C11H13N5O5	295.255
  ——	2',3',5'-tris-O-(tert-butyldimethylsilyl)uridine	64898-15-3	C27H54N2O6Si3	586.992
• 下游产品

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  胞苷	CYTIDINE	65-46-3	C9H13N3O5	243.219
  ——	N4-(pivaloyloxy)cytidine	——	C14H21N3O7	343.337
  ——	N4-(benzoyloxy)cytidine	——	C16H17N3O7	363.327
  ——	N4-[(adamantane-1-carbonyl)oxy]cytidine	——	C20H27N3O7	421.45
  ——	N4-(triphenylacetoxy)cytidine	——	C29H27N3O7	529.549
  莫那比拉韦	molnupiravir	2349386-89-4	C13H19N3O7	329.31

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基]-4-(羟基氨基)嘧啶-2-酮 在 吡啶 、 4-二甲氨基吡啶 、 甲酸 、 硫酸 、 三乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 14.25h， 生成 [(2R,3S,4R,5R)-3,4-dihydroxy-5-[4-(hydroxyamino)-2-oxopyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methyl heptyl carbonate
  参考文献：
  名称：

  [EN] N4-HYDROXYCYTIDINE AND DERIVATIVES AND ANTI-VIRAL USES RELATED THERETO
  [FR] N4-HYDROXYCYTIDINE, SES DÉRIVÉS ET UTILISATIONS ANTI-VIRALES

  摘要：

  这项披露涉及N4-羟基胞嘧啶衍生物、组合物以及相关方法。在某些实施方式中，该披露涉及治疗和预防病毒感染。

  公开号：

  WO2016106050A1
• 作为产物：
  描述：

  2',3',5'-tri-O-acetyl-4-(1,2,4-triazol-1-yl)uridine 在 羟胺 作用下， 以 异丙醇 为溶剂， 反应 18.0h， 以90%的产率得到1-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基]-4-(羟基氨基)嘧啶-2-酮
  参考文献：
  名称：

  Orally Efficacious Broad-Spectrum Ribonucleoside Analog Inhibitor of Influenza and Respiratory Syncytial Viruses

  摘要：

  流感样疾病导致的发病率和死亡率是一种威胁，尤其是对老年人而言。为了改善病例管理，迫切需要对流感病毒和呼吸道合胞病毒（RSV）等流感样疾病的主要诱因有效的新一代广谱抗病毒疗法。

  DOI：

  10.1128/aac.00766-18

文献信息

• [EN] PEPTIDOMIMETICS FOR THE TREATMENT OF CORONAVIRUS AND PICORNAVIRUS INFECTIONS<br/>[FR] PEPTIDOMIMÉTIQUES POUR LE TRAITEMENT D'INFECTIONS PAR CORONAVIRUS ET PICORNAVIRUS
  申请人：UNIV EMORY

  公开号：WO2020247665A1

  公开（公告）日：2020-12-10

  Compounds, compositions and methods for preventing, treating or curing a coronavirus, picornavirus, and/or Hepeviridae virus infection in human subjects or other animal hosts. Specific viruses that can be treated include enteroviruses. In one embodiment, the compounds can be used to treat an infection with a severe acute respiratory syndrome virus, such as human coronavirus 229E, SARS, MERS, SARS-CoV-1 (OC43), and SARS-CoV- 2. In another embodiment, the methods are used to treat a patient co-infected with two or more of these viruses, or a combination of one or more of these viruses and norovirus.

  用于预防、治疗或治愈人类主体或其他动物宿主中的冠状病毒、小RNA病毒和/或肝炎病毒感染的化合物、组合物和方法。可治疗的特定病毒包括肠病毒。在一个实施例中，这些化合物可用于治疗严重急性呼吸综合征病毒感染，如人类冠状病毒229E、SARS、MERS、SARS-CoV-1（OC43）和SARS-CoV-2。在另一个实施例中，这些方法用于治疗患有两种或更多这些病毒的患者，或一种或多种这些病毒与诺如病毒的组合。
• A concise route to MK-4482 (EIDD-2801) from cytidine
  作者：N. Vasudevan、Grace P. Ahlqvist、Catherine P. McGeough、Dinesh J. Paymode、Flavio S. P. Cardoso、Tobias Lucas、Jule-Phillip Dietz、Till Opatz、Timothy F. Jamison、Frank B. Gupton、David R. Snead

  DOI：10.1039/d0cc05944g

  日期：——

  A two-step route to MK-4482 (EIDD-2801, 1) was developed consisting of an esterification and hydroxamination of cytidine. The selective acylation and direct amination eliminate the need for protecting and activating groups and proceed in overall yield of 75%, a significant advancement over the reported yield of 17%. The step count is reduced from five transformations to two, and expensive uridine is

  到MK-4482（EIDD-2801，A两步路线1）的开发是由酯化和胞苷的hydroxamination的。选择性酰化和直接胺化消除了对保护基团和活化基团的需要，总收率为75％，比报道的17％的收率有明显提高。步骤数从五个转换减少到两个，并且将昂贵的尿苷替换为更多可用的胞苷。
• Anti-HCV nucleoside derivatives
  申请人：——

  公开号：US20030008841A1

  公开（公告）日：2003-01-09

  The present invention comprises novel and known purine and pyrimidine nucleoside derivatives which have been discovered to be active against hepatitis C virus (HCV). The use of these derivatives for the treatment of HCV infection is claimed as are the novel nucleoside derivatives disclosed herein.

  本发明涉及新颖和已知的嘌呤和嘧啶核苷衍生物，已发现这些衍生物对丙型肝炎病毒（HCV）具有活性。本发明声明利用这些衍生物治疗HCV感染，以及本文所披露的新颖核苷衍生物。
• A New and Efficient Synthetic Method for ¹⁵<i>N</i>₃-Labeled Cytosine Nucleosides:  Dimroth Rearrangement of Cytidine <i>N</i>₃-Oxides
  作者：Magoichi Sako、Hiroyoshi Kawada

  DOI：10.1021/jo0486241

  日期：2004.11.1

  N3-oxide, prepared from the appropriate unprotected uridines in three reaction steps, with benzyl bromide in the presence of excess lithium methoxide allowed the smooth occurrence of their Dimroth rearrangement even under mild conditions leading to the corresponding 15N3-labeled uridine 4-O-benzyloximes which can easily undergo the reductive N−O bond cleavage to give the desirable 15N3-labeled cytosine

  在三个反应步骤中，由苄基溴在过量甲醇甲醇存在下，处理由适当的未保护尿苷制备的15 N 4标记的胞苷N 3-氧化物和15 N 4标记的2'-脱氧胞苷N 3-氧化物即使在温和的条件下，其Dimroth重排的顺利发生也导致相应的15 N 3标记的尿苷4- O-苄基肟，它们很容易经历还原性N - O键断裂，得到所需的15 N 3标记的胞嘧啶核苷具有很高的总收率。
• [EN] N4-HYDROXYCYTIDINE AND DERIVATIVES AND ANTI-VIRAL USES RELATED THERETO<br/>[FR] N4-HYDROXYCYTIDINE ET DÉRIVÉS ET LEURS UTILISATIONS ANTI-VIRALES
  申请人：UNIV EMORY

  公开号：WO2017156380A1

  公开（公告）日：2017-09-14

  This disclosure relates to certain N4-hydroxycytidine derivatives, compositions, and methods related thereto. In certain embodiments, the disclosure relates to the treatment or prophylaxis of a Zika virus infection.

  这项披露涉及某些N4-羟基胞嘧啶衍生物，相关组合物和方法。在某些实施例中，该披露涉及治疗或预防寨卡病毒感染。