莫那比拉韦 | 2349386-89-4

• 物质功能分类: 原料药 - 人工合成抗感染类药 - 抗病毒类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 核苷、核苷酸和类似物 - 嘧啶核苷
• 中文名称: 莫那比拉韦
• 中文别名: 莫匹拉韦(莫那比拉韦)；莫匹拉韦标准品001；莫那比拉韦(EIDD-2801)；MOLNUPIRAVIR(核苷抑制剂EIDD-2801/MK4482)；(2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-[4-(羟基氨基)-2-恶吡啶-1-基]恶唑烷-2-基]甲基2-甲基丙酸盐
• 英文名称: molnupiravir
• 英文别名: EIDD-2801；MK-4482；MPV；5'-isobutyryl-N4-hydroxycytidine；((2R,3S,4R,5R)-3,4-dihydroxy-5-(4-(hydroxyamino)-2-oxopyrimidin-1(2H)-yl)tetrahydrofuran-2-yl)methyl isobutyrate；EIDD-1931；Molnupiravir；[(2R,3S,4R,5R)-3,4-dihydroxy-5-[4-(hydroxyamino)-2-oxopyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methyl 2-methylpropanoate
• CAS: 2349386-89-4；2492423-29-5
• 化学式: C₁₃H₁₉N₃O₇
• 分子量: 329.31
• InChiKey: HTNPEHXGEKVIHG-QCNRFFRDSA-N

物化性质

• 熔点：
  156 - 159°C
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.8
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.62
• 拓扑面积：
  141
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  7

ADMET

代谢

EIDD-2801 被水解为 [N4-羟基胞嘧啶]，后者分布到组织中。一旦进入细胞内，N4-羟基胞嘧啶会被磷酸化成5'-三磷酸形式。

EIDD-2801 is hydrolyzed to [N4-hydroxycytidine], which distributes into tissues. Once inside cells, N4-hydroxycytidine is phosphorylated to the 5'-triphosphate form.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

EIDD-2801在非人灵长类动物中口服生物利用度良好。

EIDD-2801 is orally bioavailable in non-human primates.

来源:DrugBank

制备方法与用途

背景

EIDD-2801的早期研究是由University of North Carolina、Vanderbilt University和Emory University合作研发的成果。默克药厂将与Ridgeback Biotherapeutics这个小型生物公司合作开发这种药物，后者已经获得了EIDD-2801的开发特许权。在人细胞和小鼠实验中显示，EIDD-2801作为一种广谱口服抗病毒药物，具有预防或治疗多种冠状病毒（包括SARS-CoV、MERS-CoV 和 SARS-CoV-2）的能力。

产品描述

EIDD-2801是核糖核苷类似物EIDD-1931的口服生物可利用前药。这种化合物具有广谱抗病毒活性，不仅能对抗流感病毒和多种冠状病毒（如SARS-CoV-2、MERS-CoV 和 SARS-CoV），还有望治疗COVID-19以及季节性和大流行性流感。

莫那比拉韦

莫那比拉韦，又称EIDD-2801/MK4482，是一种核糖核苷类似物，用于抑制多种RNA病毒的复制，包括SARS-CoV-2。作为一种口服药物，它可以被适当吸收进入肺部并转化为类似RNA的构成单元。在第一阶段，这种构成单元会被整合进SARS-CoV-2的RNA基因组中；但在第二阶段，它们会与病毒遗传物质连接在一起，在病毒复制过程中引发突变，阻止病毒进一步传播。这种突变最终导致病毒不能增殖。

莫那比拉韦似乎还能引发其他RNA病毒突变，防止其在体内的进一步传播。“这种化合物有可能被用来治疗许多病毒性疾病。”Höbartner表示。目前，该药物正处于3期临床研究中，正在大规模患者群体中进行测试。如果一切顺利，莫那比拉韦可能在今年下半年获得批准上市，美国政府已经预购了约170万个剂量的该药物。

抗病毒性

EIDD-2801通过两种不同的冠状病毒（SARS-CoV1和MERS）动物研究显示，能够改善肺功能、减少体重减轻并降低肺中的病毒量。此外，在实验室研究中，它还表现出对季节性流感、呼吸道合胞病毒、基孔肯雅病毒、埃博拉病毒、委内瑞拉马脑炎病毒和东部马脑炎病毒的活性。

体内活性

EIDD-2801（50-500 mg/kg；口服；每12小时3天）表现出强大的抗病毒效果，能够预防SARS-CoV复制和疾病发展。

药理作用

EIDD-2801与瑞德西韦类似，通过模拟核糖核苷酸来发挥作用。在病毒感染过程中，这些药物的分子可以掺入病毒RNA链中，并替代正常情况下产生的核酸碱基序列，导致病毒复制过程中的致命性错误累积，从而阻止病毒复制、扩增和传播。

生物活性

莫那比拉韦（EIDD-2801, MK-4482）是一种口服生物可利用的核糖核苷类似物β-d-N4-hydroxycytidine (NHC; EIDD-1931)，具有广谱抗病毒活性，对抗SARS-CoV-2、MERS-CoV、SARS-CoV 和 COVID-19病原体。

靶点

Target	Value
SARS-CoV-2
MERS-CoV
SARS-CoV

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  莫那比拉韦 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 1.0h， 生成 ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-((benzoyloxy)amino)-2-oxopyrimidin-1(2H)-yl)-2-oxotetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl)methyl isobutyrate
  参考文献：
  名称：

  US11541071

  摘要：

  公开号：
• 作为产物：
  描述：

  胞苷 在 4-二甲氨基吡啶 、 硫酸羟胺 、 三乙胺 、 异丙醇 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 水 、 异丙醇 为溶剂， 反应 40.0h， 生成 莫那比拉韦
  参考文献：
  名称：

  从胞苷“一锅法”合成莫努匹拉韦

  摘要：

  开发了一种由胞苷制备莫努匹韦的一锅法工艺。该合成的优点如下：（1）N , N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛（DMF-DMA）的存在促进了胞苷的2',3'-二羟基和氨基的选择性保护，消除了对胞苷的负面影响。这些基团在下面的 5'-羟基上进行异丁酰化。(2)由于使用了温和的条件，避免了产品在脱保护阶段的降解。(3)一步脱保护和羟基胺化，提高了合成效率。(4)通过结晶得到高纯度的莫努匹拉韦(通过高效液相色谱(HPLC)分析纯度高达99.7%)，产率为63%。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.1c00419

文献信息

• A concise route to MK-4482 (EIDD-2801) from cytidine
  作者：N. Vasudevan、Grace P. Ahlqvist、Catherine P. McGeough、Dinesh J. Paymode、Flavio S. P. Cardoso、Tobias Lucas、Jule-Phillip Dietz、Till Opatz、Timothy F. Jamison、Frank B. Gupton、David R. Snead

  DOI：10.1039/d0cc05944g

  日期：——

  A two-step route to MK-4482 (EIDD-2801, 1) was developed consisting of an esterification and hydroxamination of cytidine. The selective acylation and direct amination eliminate the need for protecting and activating groups and proceed in overall yield of 75%, a significant advancement over the reported yield of 17%. The step count is reduced from five transformations to two, and expensive uridine is

  到MK-4482（EIDD-2801，A两步路线1）的开发是由酯化和胞苷的hydroxamination的。选择性酰化和直接胺化消除了对保护基团和活化基团的需要，总收率为75％，比报道的17％的收率有明显提高。步骤数从五个转换减少到两个，并且将昂贵的尿苷替换为更多可用的胞苷。
• A Concise Route to MK-4482 (EIDD-2801) from Cytidine: Part 2
  作者：David R. Snead、Vijayagopal Gopalsamuthiram、Corshai Williams、Jeffrey Noble、Timothy F. Jamison、B. Frank Gupton

  DOI：10.1055/a-1275-2848

  日期：2021.2

  A new route to MK-4482 was developed. The route replaces uridine with the more available and less expensive cytidine. Low-cost, simple reagents are used for the chemical transformations, and the yield is improved from 17% to 44%. A step is removed from the longest linear sequence, and these advancements are expected to expand access to MK-4482 should it become a viable drug substance.

  开发了一条通往 MK-4482 的新路线。该路线用更容易获得且更便宜的胞苷代替尿苷。化学转化使用低成本、简单的试剂，收率从17%提高到44%。从最长的线性序列中删除了一个步骤，如果 MK-4482 成为可行的药物物质，这些进步有望扩大对它的访问。
• 一种4-肟-5`-（2-甲基丙酰基）尿苷的制备方法
  申请人：南京桦冠生物技术有限公司

  公开号：CN112552288A

  公开（公告）日：2021-03-26

  本发明公开了一种4‑肟‑5`‑（2‑甲基丙酰基）尿苷的制备方法，包括：S1：在酸存在条件下，使得化合物1和2,2‑二甲氧基丙烷在有机溶剂中反应得到化合物2；S2：在碱存在条件下，使得化合物2在有机溶剂中反应得到化合物3；S3：在羟胺水溶液存在条件下使化合物3在有机溶剂中反应得到化合物4；S4：在酸存在条件下使化合物4在有机溶剂中反应得到化合物I。本发明制备得到的结晶性能良好的固体，且制备条件简单，转化率以及原子经济性好。
• Toward a Practical, Two-Step Process for Molnupiravir: Direct Hydroxamination of Cytidine Followed by Selective Esterification
  作者：Dinesh J. Paymode、N. Vasudevan、Saeed Ahmad、Appasaheb L. Kadam、Flavio S.P. Cardoso、Justina M. Burns、Daniel W. Cook、Rodger W. Stringham、David R. Snead

  DOI：10.1021/acs.oprd.1c00033

  日期：2021.8.20

  intermediate, and a practical, off-the-shelf enzyme was selected for the acylation. The yield was increased through a chemically promoted, selective ester cleavage, which converted a byproduct, molnupiravir isobutyryl oxime ester (4), into the final API. Both reactions proceed in >90% assay yield, and crystallization procedures are used to afford intermediates and active pharmaceutical ingredients in purities

  提出了莫努匹拉韦 ( 1 )的两步合成。这项工作的重点是向制造路线发展实用的反应和纯化条件。该序列从高度可用的胞苷 ( 2 ) 开始，通过胞嘧啶环的直接异羟胺化和糖伯醇的酯化形成莫奈拉韦，无需使用保护或活化基团。N-羟基胞苷 ( 3 )的高度结晶水合物产生易于纯化的中间体，并且选择实用的现成酶进行酰化。通过化学促进的选择性酯裂解提高了产量，该裂解转化了副产物莫诺匹韦异丁酰肟酯 ( 4))，进入最终的 API。两个反应均以 > 90% 的分析产率进行，结晶程序用于提供纯度高于 99% 的中间体和活性药物成分，总产率为 60%。通过在两个反应过程中将总浓度限制为 7 体积溶剂来实现出色的通量和可持续性，总体 PMI 为 26，包括后处理和分离。环保溶剂、水和 2-甲基四氢呋喃，提高了运营的可持续性。
• [EN] N4-HYDROXYCYTIDINE AND DERIVATIVES AND ANTI-VIRAL USES RELATED THERETO<br/>[FR] N4-HYDROXYCYTIDINE ET DÉRIVÉS ET LEURS UTILISATIONS ANTI-VIRALES
  申请人：UNIV EMORY

  公开号：WO2019113462A1

  公开（公告）日：2019-06-13

  This disclosure relates to certain N4-hydroxycytidine derivatives, pharmaceutical compositions, and methods related thereto. In certain embodiments, the disclosure relates to the treatment or prophylaxis of viral infections, such as Eastern, Western, and Venezuelan Equine Encephalitis (EEE, WEE and VEE, respectively), Chikungunya fever (CHIK), Ebola, Influenza, RSV, and Zika virus infection with the disclosed compounds.

  本公开涉及某些N4-羟基胞苷衍生物、药物组合物以及相关方法。在某些实施例中，本公开涉及使用所述化合物治疗或预防病毒感染，如东部、西部和委内瑞拉马脑炎（EEE、WEE和VEE）、基孔肯雅热（CHIK）、埃博拉、流感、RSV和寨卡病毒感染。