10-O-乙酰基SN-38 | 946821-59-6

• 物质功能分类: 有机原料 - 杂环化合物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 生物碱及其衍生物 - 喜树碱
• 中文名称: 10-O-乙酰基SN-38
• 英文名称: (S)-4,11-Diethyl-4-hydroxy-3,14-dioxo-3,4,12,14-tetrahydro-1H-pyrano[3′,4’:6,7]indolizino[1,2-b]-quinolin-9-yl acetate
• 英文别名: 10-O-Acetyl SN-38；[(19S)-10,19-diethyl-19-hydroxy-14,18-dioxo-17-oxa-3,13-diazapentacyclo[11.8.0.02,11.04,9.015,20]henicosa-1(21),2,4(9),5,7,10,15(20)-heptaen-7-yl] acetate
• CAS: 946821-59-6
• 化学式: C₂₄H₂₂N₂O₆
• 分子量: 434.448
• InChiKey: PFECOLLKQQDLJK-DEOSSOPVSA-N

物化性质

• 熔点：
  >230oC (dec.)
• 沸点：
  793.3±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.46±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO（稍微加热）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.5
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  106
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  BOC-甘氨酸 、 10-O-乙酰基SN-38 在 4-二甲氨基吡啶 、 scandium tris(trifluoromethanesulfonate) 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 生成
  参考文献：
  名称：

  CN115109258

  摘要：

  公开号：
• 作为产物：
  描述：

  7-乙基-10-羟基喜树碱 在 4-二甲氨基吡啶 、 三乙胺 、 乙酰氯 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 16.0h， 生成 10-O-乙酰基SN-38
  参考文献：
  名称：

  内酯稳定不是喜树碱抗体缀合物的必要功能。

  摘要：

  喜树碱在活性，封闭的内酯和非活性的开放羧酸盐形式之间以pH依赖的平衡存在。先前的几份报告强调了在生成喜树碱方面需要稳定内酯，实际上，这种设计已被纳入含有这种药物的抗体-药物结合物中。在这里，我们证明内酯稳定对于基于喜树碱的ADC功效不是必需的。我们合成并评估了喜树碱SN-38药物连接子，它们在内酯稳定性方面有所不同，并在从抗体载体上裂解后释放出SN-38或水解的开放内酯形式。α-羟基内酯连接的SN-38药物连接基保留了封闭的内酯环结构，而酚连接的版本则允许封闭的内酯和开放的羧酸酯结构之间进行转化。发现在相应ADC的L540cy霍奇金淋巴瘤模型中的体外细胞毒性，药代动力学特性和体内功效难以区分，这使我们得出结论，基于喜树碱的抗体-药物偶联物具有明显的活性，而与内酯状态无关。结合药物。这很可能是酸性细胞内囊泡中ADC处理的结果，以其活性封闭内酯形式递送喜树碱。

  DOI：

  10.1021/acs.molpharmaceut.8b00477

文献信息

• Influence of Hydrolysis Susceptibility and Hydrophobicity of SN-38 Nano-Prodrugs on Their Anticancer Activity
  作者：Yoshitaka Koseki、Yoshikazu Ikuta、Liman Cong、Mayumi Takano-Kasuya、Hiroshi Tada、Mika Watanabe、Kohsuke Gonda、Takanori Ishida、Noriaki Ohuchi、Keita Tanita、Farsai Taemaitree、Anh Thi Ngoc Dao、Tsunenobu Onodera、Hidetoshi Oikawa、Hitoshi Kasai

  DOI：10.1246/bcsj.20190088

  日期：2019.8.15

  In the field of drug delivery, controllability of drug release site and duration are among the most important factors to manipulate the drug efficacy and side effects. In this paper, a series of nano-prodrugs (NPs) composed of anticancer agent SN-38 and various substituent groups were synthesized and fabricated. By increasing the hydrophobicity of the prodrug molecule (calculated logP values exceeded ca. 7) through changing the substituent group, the hydrolysis susceptibility of SN-38 NPs in mouse serum was drastically decreased, thus prolonged the blood retention time of the NPs. In light of this knowledge and the dispersion stability in aqueous media, SN-38 NP modified with cholesterol (SN-38-chol NPs) was selected to be the optimal candidate among the screened NPs. The in vivo pharmacological effect of SN-38-chol NP was about 10 times higher than irinotecan, the clinically used solubilized prodrug analog of SN-38. In addition, SN-38-chol NP has low side effects in evaluating intestinal damage. These NPs possess great potential for clinical application and promise to be a next-generation of drug for cancer treatment.

  在给药领域，药物释放部位和持续时间的可控性是影响药物疗效和副作用的最重要因素之一。本文合成并制备了一系列由抗癌药物 SN-38 和不同取代基团组成的纳米原药（NPs）。通过改变取代基团增加原药分子的疏水性（计算的 logP 值超过约 7），SN-38 NPs 在小鼠血清中的水解敏感性大大降低，从而延长了 NPs 的血液滞留时间。有鉴于此，并考虑到其在水介质中的分散稳定性，在筛选出的 NPs 中，用胆固醇修饰的 SN-38 NP（SN-38-chol NPs）被选为最佳候选。SN-38-chol NP 的体内药理作用比临床上使用的 SN-38 可溶性原药类似物伊立替康高出约 10 倍。此外，在评估肠道损伤方面，SN-38-chol NP 的副作用较小。这些 NPs 具有巨大的临床应用潜力，有望成为治疗癌症的新一代药物。
• Drug Release is Determined by the Chain Length of Fatty Acid-Conjugated Anticancer Agent as One Component of Nano-Prodrug
  作者：Yoshitaka Koseki、Yoshikazu Ikuta、Takaaki Kamishima、Tsunenobu Onodera、Hidetoshi Oikawa、Hitoshi Kasai

  DOI：10.1246/bcsj.20150405

  日期：2016.5.15

  Effective control of drug release from “nano-prodrugs”, which are nanoparticles composed of water-insoluble prodrug compounds is one of the most important determinants of the balance between drug efficacy and side effects. However, the chemical behaviors of nano-prodrugs in relation to drug release are poorly characterized. We created nano-prodrugs using a series of fatty acid ester (C2–C18) derivatives of 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin (SN-38) and found that their in vitro cytotoxic activities decreased as the length of the fatty acid chain increased. The cytotoxicities of these nano-prodrugs were unrelated to particle size or efficacy of cellular uptake, but critically depended on their hydrolysis rate within cancer cells. These results indicated that the drug release rate from nano-prodrugs can be controlled successfully by changing the length of the introduced fatty acid chain.

  有效控制 "纳米原药"（由不溶于水的原药化合物组成的纳米颗粒）的药物释放是平衡药物疗效和副作用的最重要决定因素之一。然而，纳米原药与药物释放有关的化学行为特征尚不明确。我们利用 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin (SN-38) 的一系列脂肪酸酯（C2-C18）衍生物创建了纳米原药，并发现其体外细胞毒性活性随着脂肪酸链长度的增加而降低。这些纳米药物的细胞毒性与颗粒大小或细胞摄取效率无关，而关键取决于它们在癌细胞内的水解率。这些结果表明，通过改变引入脂肪酸链的长度，可以成功控制纳米原药的药物释放率。
• TOCOPHEROL-MODIFIED THERAPEUTIC DRUG COMPOUNDS
  申请人：Zhang Yuehua

  公开号：US20080045559A1

  公开（公告）日：2008-02-21

  Tocopherol-modified therapeutic drug compounds; emulsion, microemulsion, and micelle formulations that include the compounds; methods for making the compounds and formulations; methods for administering the compounds and formulations; and methods for treating conditions using the compounds and formulations.

  维生素E改性治疗药物化合物；包括该化合物的乳液、微乳液和胶束制剂；制备该化合物和制剂的方法；给予该化合物和制剂的方法；以及使用该化合物和制剂治疗疾病的方法。
• [EN] LINKER AND CONJUGATE THEREFOR<br/>[FR] LIEUR ET CONJUGUÉ CORRESPONDANT<br/>[ZH] 连接子及其缀合物
  申请人：[en]BEIJING HOPE PHARMACEUTICAL CO. LTD.;[zh]北京海步医药科技有限公司

  公开号：WO2022262516A1

  公开（公告）日：2022-12-22

  一种连接子，其包含Lb结构片段，其中Lb结构选自下式：其中下标q选自1～20中的任意整数，优选3～10，最优选5～8。还涉及所述连接子在制备连接子-药物和配体-药物偶联物中的用途。
• 连接子及其缀合物
  申请人：北京海步医药科技有限公司

  公开号：CN117500528A

  公开（公告）日：2024-02-02

  一种连接子，其包含Lb结构片段，其中Lb结构选自下式：#imgabs0#其中下标q选自1～20中的任意整数，优选3～10，最优选5～8。还涉及所述连接子在制备连接子‑药物和配体‑药物偶联物中的用途。