沃塞洛托 | 1446321-46-5

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 中文名称: 沃塞洛托
• 中文别名: 沃索立肽
• 英文名称: voxelotor
• 英文别名: 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde；GBT440；2-hydroxy-6-[[2-(2-propan-2-ylpyrazol-3-yl)pyridin-3-yl]methoxy]benzaldehyde；2-hydroxy-6-([2-[1-(propan-2-yl)-1H-pyrazol-5-yl]pyridin-3-yl]methoxy)benzaldehyde；oxbryta；Voxelotor
• CAS: 1446321-46-5
• 化学式: C₁₉H₁₉N₃O₃
• 分子量: 337.378
• InChiKey: FWCVZAQENIZVMY-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  95 - 97oC
• 沸点：
  539.2±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.23±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）、DMSO（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.7
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.21
• 拓扑面积：
  77.2
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

ADMET

代谢

Voxeletor 通过两个阶段被大量代谢。第一阶段包括氧化和还原，而第二阶段包括葡萄糖苷酸化。Voxeletor 主要通过 CYP3A4 酶氧化，其次通过 CYP2C19、CYP2B6 和 CYP2C9 肝脏细胞色素酶氧化。

Voxeletor is heavily metabolized via 2 phases. Phase I consists of oxidation and reduction, while phase II consists of glucuronidation. Voseletor is oxidized mainly by CYP3A4, and to a lesser extent by CYP2C19, CYP2B6, and CYP2C9 hepatic cytochrome enzymes.

来源:DrugBank

毒理性

• 毒性总结

目前尚无LD50信息和过量信息。根据临床研究的结果，剂量限制性毒性不太可能发生。

LD50 information and overdose information is unavailable at this time. Dose-limiting toxicities are unlikely, based on the results of clinical studies.

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

根据体外研究，沃克雷托尔的蛋白结合率为99.8%。

The protein binding of voxeletor is 99.8%, according to in vitro studies.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

Voxelotor 口服给药后迅速吸收，血浆 Tmax 为 2 小时。红细胞中的 Tmax 为 17-24 小时。平均而言，全血和红细胞中的 Cmax 分别在口服给药后 6 小时和 18 小时出现。在临床试验中，高脂肪餐与 Voxelotor 同时服用显著增加了对药物的暴露。在连续 15 天每天服用 300、600 或 900 毫克的剂量后，达到稳态浓度时，相应剂量的平均红细胞 Cmax 分别测量为 4950、9610 和 14 000 μg*h mL−1。

Voxelotor is rapidly absorbed after oral administration, with a plasma Tmax of 2 hours. Tmax in the red blood cells ranges from 17-24 hours. The Cmax, on average in whole blood and red blood cells occur 6 and 18 hours after an oral dose, respectively. Consumption of a high fat meal with voxelotor significantly increased exposure to the drug during clinical trials. After a daily dose of either 300, 600, or 900 mg for a period of 15 days, when steady-state concentrations were reached, the average RBC Cmax for the respective doses were measured to be 4950, 9610 and 14 000 μg*h mL−1, respectively.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

62.6%口服给药的沃克斯托尔剂量及其代谢物在粪便中找到（其中33.3%为未改变的药物），35.5%在尿液中（仅0.08%未改变的药物）。

62.6% of the voxelotor dose administered orally as well as its metabolites are found in the feces (with 33.3% as unchanged drug) and 35.5% in urine (with only 0.08% unchanged drug).

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

沃克索托尔在中央室的可视体积分布为338升，在血浆中为72.2升。

The apparent volume of distribution of voxelotor in the central compartment is 338L and 72.2L in the plasma.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

伏索洛托尔的表观口服清除率大约为6.7升/小时。

The apparent oral clearance of voxelotor is approximately 6.7 L/h.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

Voxelotor（GBT440, GTx011）是一种新型的小分子化合物，能够增加血红蛋白与氧的亲和力，是血红蛋白调节剂。

体外研究

GBT440 是一种新型有效的镰刀形红细胞血红蛋白的异位效应物，能够提高血红蛋白与氧气的亲和力、提高其携氧能力，并抑制低氧条件下血红细胞形成多聚体。它对CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4 的 IC50 范围在7.9-148 μM，且不是P-gp或BCRP转运体的底物。它能与Hb的N端结合。

体内研究

GBT440 在大鼠、犬类和猴子中的口服生物利用度分别为60%、37% 和36%，具有相似的血液和血浆半衰期，约为20小时。在所有动物物种中，它的终末半衰期比在血红细胞中的短。GBT440 与血红蛋白的结合是可逆过程。目前，GBT440 正处于SCD患者治疗的临床3期试验（NCT03036813）。

在具镰状细胞疾病的小鼠模型中，GBT440 减少了镰形化细胞并延长了红细胞半衰期。在SCD小鼠模型中，它同样延长了红细胞半衰期、减少了网织红细胞数目，并阻止体外红细胞的镰形化。适用于动物模型的口服剂量也适用于人体给药，每日服药一次，具有高度选择性和治疗安全性，其药代动力学与剂量成比例，终末半衰期为1.5至3天。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  沃塞洛托 在 盐酸 作用下， 以 乙醇 、 水 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  Voxelotor及其盐和共晶的理化方面及比较分析

  摘要：

  Voxelotor (VOX) 是 BCS（生物制药分类系统）II 类药物（溶解性差，渗透性高），发行用于治疗镰状细胞病。将VOX 游离碱、VOX-HCl 盐和琥珀酸(VOX-SC) 共晶结晶并通过单晶X 射线衍射技术(SCXRD) 确定它们的晶体结构。此外，还进行了诸如核磁共振（NMR）和傅里叶变换红外光谱（FT-IR）等固态表征技术。在所有三种结构中，VOX 分子都表现出由 OH···O 氢键形成的分子内 S(6)-基序。在VOX游离碱中，仅观察到较弱的CH···O、CH···π和π···π相互作用，导致二维氢键片的形成。在VOX-HCl盐中，NH⋅⋅⋅Cl 氢键与 CH⋅⋅⋅π 和 π⋅⋅⋅π 相互作用形成一个离散的二聚体单元。在VOX-SC共晶中，VOX和SC分子通过NH···O、OH···O和CH···O相互作用连接，形成二维氢键网络。VOX-SC 共晶的热分析导致熔点介于 API

  DOI：

  10.1016/j.molstruc.2022.134024
• 作为产物：
  描述：

  4Q3Hfy6K3K 在 manganese(IV) oxide 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 以0.150 g的产率得到沃塞洛托
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESS AND INTERMEDIATES FOR THE PREPARATION OF VOXELOTOR
  [FR] PROCÉDÉ ET INTERMÉDIAIRES POUR LA PRÉPARATION DE VOXÉLOTOR

  摘要：

  这项发明涉及一种用于制备沃克索托或其盐或溶剂合物的方法，该方法包括使用化合物的公式(I)或(I')或其盐或溶剂合物。

  公开号：

  WO2020127924A1

文献信息

• [EN] CRYSTALLINE 2-HYDROXY-6-((2-(1-ISOPROPYL-1H-PYRAZOL-5-YL)PYRIDIN-3-YL)METHOXY)BENZALDEHYDE ANSOLVATE SALTS<br/>[FR] SELS D'ANSOLVATS 2-HYDROXY-6-((2-(1-ISOPROPYL-1H-PYRAZOL-5-YL)PYRIDIN-3-YL)METHOXY)BENZALDEHYDE CRISTALLINS
  申请人：GLOBAL BLOOD THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2015031285A1

  公开（公告）日：2015-03-05

  Disclosed are crystalline ansolvate salts of 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde (or Compound 1), such as the hydrochloride Form I.

  揭示了2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛（或化合物1）的结晶无水盐，例如盐酸盐I型。
• [EN] PROCESS AND INTERMEDIATES FOR THE SYNTHESIS OF VOXELOTOR<br/>[FR] PROCÉDÉ ET INTERMÉDIAIRES POUR LA SYNTHÈSE DE VOXÉLOTOR
  申请人：BIONICE S L U

  公开号：WO2020127945A1

  公开（公告）日：2020-06-25

  The invention relates to a process for the preparation of Voxelotor, or a salt or solvate thereof, according to the following scheme (Formula 1).

  这项发明涉及根据以下方案（公式1）制备Voxelotor或其盐或溶剂的过程。
• 1:1 ADDUCTS OF SICKLE HEMOGLOBIN
  申请人：Global Blood Therapeutics, Inc.

  公开号：US20150209443A1

  公开（公告）日：2015-07-30

  Provide herein are 1:1 adducts of sickle hemoglobin (HbS) and a compound of formula (I), as defined herein, suitable as modulators of HbS, and methods for their use in treating disorders mediated by hemoglobin and disorders that would benefit from tissue and/or cellular oxygenation.

  本文提供了镰刀形血红蛋白（HbS）与一种具有如下定义的化合物（I）的1:1加合物，适用作为HbS的调节剂，并提供了在治疗由血红蛋白介导的疾病以及那些会受益于组织和/或细胞氧合的疾病中使用它们的方法。
• [EN] PROCESS FOR SYNTHESIZING 2-HYDROXY-6-((2-(1-ISOPROPYL-1H-PYRAZOL-5-YL)-PYRIDIN-3-YL)METHOXY)BENZALDEHYDE<br/>[FR] PROCÉDÉ DE SYNTHÈSE DE 2-HYDROXY-6-((2- (1-ISOPROPYL-1H-PYRAZOL-5-YL)PYRIDIN-3-YL)MÉTHOXY)BENZALDÉHYDE
  申请人：GLOBAL BLOOD THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017197083A1

  公开（公告）日：2017-11-16

  Disclosed herein are processes for synthesizing 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H- pyrazol-5-yl)-pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde (also referred to herein as Compound (I)) and intermediates used in such processes. Compound (I) binds to hemoglobin and increases it oxygen affinity and hence can be useful for the treatment of diseases such as sickle cell disease.

  本文披露了合成2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛（以下简称为化合物(I)）及用于此类过程的中间体的方法。化合物(I)与血红蛋白结合，增加其氧亲和力，因此可用于治疗镰状细胞病等疾病。
• [EN] MODULATORS OF HEMOGLOBIN<br/>[FR] MODULATEURS DE L'HÉMOGLOBINE
  申请人：GLOBAL BLOOD THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2021202284A1

  公开（公告）日：2021-10-07

  The present disclosure relates generally to compounds and pharmaceutical compositions suitable as modulators of hemoglobin and methods for their use in treating disorders mediated by hemoglobin. (Formula (I))

  本公开涉及一般与化合物和药物组合物有关，适用作为血红蛋白调节剂的方法以及其在治疗由血红蛋白介导的疾病中的使用。（公式（I））