法匹拉韦 | 259793-96-9

• 物质功能分类: 原料药 - 人工合成抗感染类药 - 抗病毒类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 中文名称: 法匹拉韦
• 中文别名: 6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺；2-羟基-3-甲酰胺基-5-氟吡嗪；6-氟-3,4-二氢-3-氧代-吡嗪羧酰胺；法匹那韦
• 英文名称: favipiravir
• 英文别名: T-705；6-fluoro-3-hydroxy-2-pyrazinecarboxamide；Avigan；6-fluoro-3-hydroxypyrazine-2-carboxamide；5-fluoro-2-oxo-1H-pyrazine-3-carboxamide；6‐fluoro‐3‐hydroxy‐2‐pyrazinecarboxamide
• CAS: 259793-96-9
• 化学式: C₅H₄FN₃O₂
• 分子量: 157.104
• InChiKey: ZCGNOVWYSGBHAU-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  >151°C (dec.)
• 密度：
  1.78±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于DMSO(30mg/mL)、水（12mg/mL，加热）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.6
• 重原子数：
  11
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.0
• 拓扑面积：
  84.6
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

ADMET

代谢

Favipiravir广泛代谢，代谢物主要随尿液排出。这种抗病毒药物主要通过醛氧化酶进行羟基化，其次通过黄嘌呤氧化酶，转化为无活性的代谢物T705M1。

Favipiravir is extensively metabolized with metabolites excreted mainly in the urine. The antiviral undergoes hydroxylation primarily by aldehyde oxidase and to a lesser extent by xanthine oxidase to the inactive metabolite, T705M1.

来源:DrugBank

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

◉ 母乳喂养期间使用总结：法匹拉韦是一种在美国正在测试用于对抗新型冠状病毒疾病COVID-19的研究性抗病毒药物。来自一名患者的信息表明，乳汁中的药物水平较低，峰值大约在2小时。据报道，一名婴儿被正在接受法匹拉韦治疗的母亲哺乳，并在剂量后泵奶，婴儿未报告不良反应。法匹拉韦可能导致肝酶异常、胃肠道症状和血清尿酸升高。如果哺乳母亲使用法匹拉韦，应监测哺乳婴儿的这些参数。 ◉ 对哺乳婴儿的影响：一名COVID-19 PCR检测阳性的哺乳母亲被处方法匹拉韦，首日两次负荷剂量为1600毫克，从第二天到第五天每12小时600毫克。她在每次用药前哺乳了她15个月大的COVID-19检测阴性的婴儿。她在剂量之间泵奶并丢弃。在用药期间，婴儿未观察到症状，婴儿的血常规和生化测试也未发现异常。婴儿被随访了6个月，期间喂养了母乳和补充食物，没有发展出任何症状。 ◉ 对泌乳和母乳的影响：截至修订日期，未找到相关的已发布信息。

◉ Summary of Use during Lactation:Favipiravir is an investigational antiviral drug in the US that is being tested for use against the novel coronavirus disease, COVID-19. Information from one patient indicates that milk levels are low with a peak level at about 2 hours. One infant has reportedly been breastfed by a mother receiving favipiravir and pumping her breasts after doses with no adverse effects reported in the infant. Favipiravir has caused liver enzyme abnormalities, gastrointestinal symptoms, and serum uric acid elevations. If favipiravir is used in a nursing mother, these parameters should be monitored in the breastfed infant. ◉ Effects in Breastfed Infants:A nursing mother with a positive PCR for COVID-19 was prescribed favipiravir with a loading dose of 1600 mg twice on the first day, then 600 mg every 12 hours from day 2 to day 5. She breastfed her 15-month-old COVID-19-negative infant just before each dose of the drug. She pumped and discarded her milk between doses. No symptoms were observed in the baby during drug use and no abnormalities were detected in the baby’s hematological and biochemistry tests. The infant was followed for 6 months and was fed breastmilk and complementary feeding, did not develop any symptoms. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

毒理性

• 蛋白质结合

Favipiravir有54%与血浆蛋白结合。其中，65%与血清白蛋白结合，6.5%与α1-酸性糖蛋白结合。

Favipiravir is 54% plasma protein-bound. Of this fraction, 65% is bound to serum albumin and 6.5% is bound to ɑ1-acid glycoprotein.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

法匹拉韦的生物利用度几乎完全，达到97.6%。法匹拉韦推荐剂量方案的平均Cmax为51.5微克/毫升。比较法匹拉韦在健康美国和日本受试者中多次给药的药代动力学效果的研究如下： 日本受试者 首次给药：Cmax = 36.24微克/毫升，tmax = 0.5小时，AUC = 91.40微克·小时/毫升 美国受试者 首次给药：Cmax = 22.01微克/毫升，tmax = 0.5小时，AUC = 44.11微克·小时/毫升 日本受试者 末次给药：Cmax = 36.23微克/毫升，Tmax = 0.5小时，AUC = 215.05微克·小时/毫升 美国受试者 末次给药：Cmax = 23.94微克/毫升，Tmax = 0.6小时，AUC = 73.27微克·小时/毫升 当法匹拉韦随食物单次剂量400毫克给药时，Cmax降低。似乎当法匹拉韦以更高剂量或多次给药时，会发生不可逆的乙醛氧化酶（AO）抑制，食物对Cmax的影响减弱。

The bioavailability of favipiravir is almost complete at 97.6%. The mean Cmax for the recommended dosing schedule of favipiravir is 51.5 ug/mL. Studies comparing the pharmacokinetic effects of multiple doses of favipiravir in healthy American and Japanese subjects are below: Japanese subjects First Dose: Cmax = 36.24 ug/mL tmax = 0.5 hr AUC = 91.40 ugxhr/mL American subjects First Dose: Cmax = 22.01 ug/mL tmax = 0.5 hr AUC = 44.11 ugxhr/mL Japanese Subjects Final Dose: Cmax = 36.23 ug/mL Tmax = 0.5 hr AUC = 215.05 ugxhr/mL American Subjects Final Dose: Cmax = 23.94 ug/mL Tmax = 0.6 hr AUC = 73.27 ugxhr/mL When favipiravir was given as a single dose of 400 mg with food, the Cmax decreased. It appears that when favipiravir is given at a higher dose or in multiple doses, irreversible inhibition of aldehyde oxidase (AO) occurs and the effect of food on the Cmax is lessened.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

Favipiravir的代谢物主要是通过肾脏清除的。

Favipiravir's metabolites are predominantly renally cleared.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

法匹拉韦的表观分布容积为15-20升。

The apparent volume of distribution of favipiravir is 15 - 20 L.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

法匹拉韦的推荐口服给药方案如下：第1天：每天两次，每次1600毫克；第2-5天：每天两次，每次600毫克。 报道的法匹拉韦1600毫克每日一次给药的CL/F（清除率/生物利用度）为2.98 L/hr ±0.30，而法匹拉韦600毫克在第1-2天每天两次给药，在第3-7天每天一次给药的CL/F值在第1天为6.72 L/hr ±1.68，在第7天为2.89 L/hr ±0.91。目前尚无法匹拉韦1600毫克每天两次给药的清除数据报道。

The recommended oral dosing regimen for favipiravir is as follows: Day 1: 1600 mg twice daily; Days 2-5: 600 mg twice daily. The reported CL/F for favipiravir 1600 mg dosed once daily is 2.98 L/hr ±0.30 and the CL/F values for favipiravir 600 mg dosed twice daily on days 1-2 and once daily on days 3-7 were 6.72 L/hr ±1.68 on Day 1, and 2.89 L/hr ±0.91 on Day 7. There is currently no reported clearance data for favipiravir 1600 mg dosed twice daily.

来源:DrugBank

安全信息

• 海关编码：
  2934999090
• 危险性防范说明：
  P261,P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H332,H335
• 储存条件：
  存储条件为：0-10°C，应存放在惰性气体中，避免与空气接触并防止受热。

制备方法与用途

概述

法匹拉韦（favipiravir），化学名为6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺，是由日本富山化工制药公司开发的一种靶向RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)的新型广谱抗病毒药物。于2014年3月在日本批准上市，用于治疗新型和复发型流行性感冒。

抗病毒活性研究

研究表明，除流感病毒外，法匹拉韦还对多种RNA病毒展现出良好的抗病毒活性作用，如埃博拉病毒、沙粒病毒、布尼亚病毒、狂犬病毒等。最新研究表明，该药物在新型冠状病毒肺炎的治疗中也有一定的抑制效果。

作用机理

法匹拉韦是一种核苷类抗病毒药物，其作用机制尚未完全阐明。该药通过口服吸收后转化为具有生物活性的法匹拉韦的核苷三磷酸化物，结构与嘌呤相似，能与病毒RNA聚合酶竞争性结合；同时还能插入到病毒RNA链中，诱发致命性的突变。因此，从机制上讲，法匹拉韦对各种RNA病毒都具有潜在的抗病毒作用。

应用

法匹拉韦适用于甲型、乙型流感的抗病毒治疗。此外，研究表明，该药还对多种RNA病毒展现出良好的抗病毒活性作用，如埃博拉病毒、沙粒病毒、布尼亚病毒、狂犬病毒等。

相关研究

在新型冠状病毒爆发期间，法匹拉韦于2020年3月公开的I期临床研究结果表明，该药物可能通过加快病毒清除，缓解新型冠状病毒肺炎进展。法匹拉韦（Favipiravir），化学名为6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺，是一种有效的选择性RNA依赖的RNA聚合酶抑制剂。

生物活性

Favipiravir表现出抗流感病毒活性：对甲型、乙型和丙型流感病毒的IC50范围分别为0.013-0.48 μg/ml, 0.039-0.089 μg/ml 和0.030-0.057 μg/ml。在哺乳动物细胞系（MDCK 细胞、Vero 细胞、HEL 细胞、A549 细胞、HeLa 细胞和HEp-2 细胞）中，高达1,000 μg/ml 浓度的Favipiravir没有表现出毒性。在接种季节性甲型流感（H1N1）病毒的MDCK细胞中，Favipiravir能够诱导致死性突变发生。

体内研究

在流感病毒感染的小鼠模型中，200 mg/kg/day 的法匹拉韦口服给药可以保护小鼠免受流感病毒感染而死亡。在人工感染埃博拉病毒的小鼠模型中，Favipiravir有效阻断了病毒的产生，在治疗开始后2天和6天分别达到了95% 和99.6% 的抗病毒效果。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  法匹拉韦 在 碳酸氢钠 作用下， 以 水 、 异丙醇 为溶剂， 反应 1.0h， 以90.7%的产率得到6-fluoro-3-hydroxy-2-pyrazinecarboxamide monosodium salt
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESS FOR PREPARATION OF FAVIPIRAVIR
  [FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE FAVIPIRAVIR

  摘要：

  本发明涉及一种制备法维拉韦及其盐的工艺。本发明还涉及6-氟-3-羟基-2-吡嗪基碳腈与无机碱盐的盐，其制备方法以及转化为法维拉韦的方法。本发明还涉及6-溴-3-羟基吡嗪-2-羧酰胺与有机和无机碱盐的盐及其在制备法维拉韦中的应用。

  公开号：

  WO2021240295A1
• 作为产物：
  描述：

  吡嗪酰胺 在 硫酸 、 四丁基氟化铵 、 四丁基溴化铵 、 水 、 sodium acetate 、 溶剂黄146 、 间氯过氧苯甲酸 、 三氯氧磷 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 乙酸乙酯 、 氯苯 为溶剂， 反应 47.83h， 生成 法匹拉韦
  参考文献：
  名称：

  法匹拉韦的合成工艺

  摘要：

  本发明涉及法匹拉韦的合成工艺，包括有以下步骤：1)将吡嗪化合物溶于有机试剂I中，加入氧化剂M，进行氮氧化反应，得白色固体物质；2)将所得白色固体物质加入到有机试剂II中进行氯化反应，得淡黄色固体；3)将所得淡黄色固体与干燥的非质子极性溶剂、干燥的氟离子供体试剂，四丁基溴化铵混合均匀，搅拌反应，得淡黄色固体；4)将所得淡黄色固体加入到水中，1,4‑二氧六环和乙酸钠，反应得黄色油状物；5)将所得黄色油状物与浓硫酸混匀，可得目标产物法匹拉韦。本发明的方法涉及的原料简单易得，合成工艺简单，条件温和，经氮氧化、氯化、氟代、水解最终制得6‑氟‑3‑羟基吡嗪‑2‑甲酰胺，具有很好的工业化价值。

  公开号：

  CN106478528A

文献信息

• PYRAZINO[2,3-D]ISOXAZOLE DERIVATIVE
  申请人：FUJIFILM CORPORATION

  公开号：US20130245264A1

  公开（公告）日：2013-09-19

  The object of the present invention is to provide a compound which is useful as a production intermediate of pyrazine carboxamide derivative such as 6-fluoro-3-hydroxy-2-pyrazine carboxamide. The present invention provides a pyrazino[2,3-d]isoxazole derivative represented by the formula (I): wherein X represents a halogen atom, a hydroxyl group or a sulfamoyloxy group, and Y represents —C(═O)R or —CN; wherein R represents a hydrogen atom, an alkoxy group an aryloxy group, an alkyl group, an aryl group or an amino group.

  本发明的目的是提供一种化合物，该化合物可用作吡嗪羧酰胺衍生物的生产中间体，例如6-氟-3-羟基-2-吡嗪羧酰胺。本发明提供了一种由下式（I）表示的吡嗪并[2,3-d]异噁唑衍生物： 其中X代表卤素原子、羟基或磺胺氧基，Y代表—C(═O)R或—CN；其中R代表氢原子、烷氧基、芳氧基、烷基、芳基或氨基。
• 一种抗流感病毒化合物及其制备方法和应用
  申请人：山东大学

  公开号：CN108299316B

  公开（公告）日：2020-03-31

  本发明涉及一种抗流感病毒化合物及其制备方法和应用，属于医药合成技术领域。本发明所述的化合物含有奥司他韦及法匹拉韦结构，具有如下式II所示的结构。本发明用奥司他韦与氯甲酸氯甲酯通过缩合反应得到化合物(I)(3R，4R，5S)‑4‑乙酰胺‑5‑[氯甲氧羰基]氨基‑3‑(1‑丙氧乙酯)‑1‑环己烷‑1‑羧酸乙酯；然后将化合物(I)与法匹拉韦通过亲核取代反应连接，得到目标化合物(II)。化合物(II)对H5N2、H5N6、H5N8具有不同程度的抑制作用，对 的体外抗病毒活性较好，因此本发明还提供式Ⅱ所示的化合物在制备抗流感病毒药物中的应用。
• 一种新型抗流感病毒“孪药”、其制备方法及用途
  申请人：中国科学院上海药物研究所

  公开号：CN109810063A

  公开（公告）日：2019-05-28

  本发明属于药物化学和化学合成领域，具体涉及一种抗流感病毒“孪药”其制备方法及用途，所述化合物具有通式(I)所示的结构。本发明中的抗病毒孪药是流感病毒神经氨酸酶抑制剂与聚合酶抑制剂通过不同连接基团拼合而成，可用于流感病毒感染的预防和治疗。
• Novel pyrazine derivatives or salts thereof, pharmaceutical composition containing the same, and production intermediates thereof
  申请人：Toyama Chemical Co., Ltd.

  公开号：US20030130213A1

  公开（公告）日：2003-07-10

  Pyrazine derivatives represented by general formula [1]: 1 wherein the variables are as defined in the specification, or salts thereof have an excellent antiviral activity and are useful as a therapeutic agent for treating viral infections. Further, fluoropyrazine-carboxamide derivatives represented by general formula [2]: 2 wherein the variables are as defined in the specification, or salts thereof are useful as an intermediate for production of the compounds of general formula [1], and as an intermediate for production of the fluoropyrazine-carboxamide derivatives of which one typical example is 6-fluoro-3-hyroxy-2-pyrazine-carboxamide having an antiviral activity.

  具有通式[1]所示的吡嗪衍生物及其盐，其中变量如说明书中所定义，具有优异的抗病毒活性，可作为治疗病毒感染的治疗剂。此外，具有通式[2]所示的氟吡嗪-酰胺衍生物及其盐，其中变量如说明书中所定义，可作为制备通式[1]化合物的中介体，以及作为制备具有抗病毒活性的氟吡嗪-酰胺衍生物的中介体，其中一个典型例子是具有抗病毒活性的6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺。
• Favipiravir-Based Ionic Liquids as Potent Antiviral Drugs for Oral Delivery: Synthesis, Solubility, and Pharmacokinetic Evaluation
  作者：Rahman Md Moshikur、Md. Korban Ali、Rie Wakabayashi、Muhammad Moniruzzaman、Masahiro Goto

  DOI：10.1021/acs.molpharmaceut.1c00324

  日期：2021.8.2

  and in vivo pharmacokinetic properties of the FAV-ILs were also evaluated. The FAV-ILs exhibited improved aqueous solubility by 78 to 125 orders of magnitude when compared with that of free FAV. Upon oral dosing in mice, the absolute bioavailability of the β-alanine ethyl ester FAV formulation was increased 1.9-fold compared with that of the control FAV formulation. The peak blood concentration, elimination

  2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 已在全球蔓延，尚未批准任何特定的抗病毒药物来对抗这种疾病。法匹拉韦（FAV）是一种抗病毒药物，目前正在临床试验中用于对抗 COVID-19。然而，由于 FAV 的溶解度有限，并且难以用普通有机溶剂和水配制，因此其递送具有挑战性。为了解决这些问题，合成了四种 FAV 离子液体 (FAV-IL) 作为有效的抗病毒前药，并通过核磁共振 (NMR) 光谱、傅里叶变换红外 (FT-IR) 光谱、粉末 X 射线衍射进行了充分表征。 PXRD)、热重分析 (TGA)、导数热重分析 (DTG) 和差示扫描量热法 (DSC)。还评估了 FAV-ILs 的水溶性和体内药代动力学特性。与游离 FAV 相比，FAV-IL 的水溶性提高了 78 到 125 个数量级。在小鼠中口服给药后，与对照 FAV 制剂相比，β-丙氨酸乙酯 FAV 制剂的绝对生物利用度增加了 1.9