2-(2-亚氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑-3-基)-1-P-苯甲基乙酮氢溴酸盐 | 63208-82-2

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 细胞凋亡(Apoptosis)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 中文名称: 2-(2-亚氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑-3-基)-1-P-苯甲基乙酮氢溴酸盐
• 中文别名: 皮斐松
• 英文名称: pifithrin-α
• 英文别名: PFT-α；Pifithrin-alpha；pifithrin-α hydrobromide；2-(2-imino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol-3-yl)-1-p-tolylethanone hydrobromide；Hydron;2-(2-imino-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzothiazol-3-yl)-1-(4-methylphenyl)ethanone;bromide；hydron;2-(2-imino-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzothiazol-3-yl)-1-(4-methylphenyl)ethanone;bromide
• CAS: 63208-82-2
• 化学式: BrH*C₁₆H₁₈N₂OS
• 分子量: 367.31
• InChiKey: HAGVCKULCLQGRF-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  192.1-192.5 °C(lit.)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：20 毫克/毫升
• 稳定性/保质期：
  遵照规定使用和储存，则不会发生分解。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.68
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  69.5
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  3

安全信息

• WGK Germany：
  3
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  存放在阴凉干燥处，并密封在-20°C的环境中。

制备方法与用途

生物活性

Pifithrin-α (PFTα) 是一种p53抑制剂，能够抑制p53依赖性的p53应答基因转录。它也是一种有效的aryl hydrocarbon receptor (AhR) 的兴奋剂。

目标

Target	Value
p53

体外研究

Pifithrin-α作用于ConA细胞，抑制p53依赖性的p53应答基因的转录。Pifithrin-α (10 μM) 抑制Dox, Etoposide, Taxol和Cytosine arabinoside诱导的C8细胞凋亡。Pifithrin-α还抑制p53依赖性的由于DNA损伤而形成的人二倍体成纤维细胞的生长停滞，但对p53缺失的成纤维细胞无作用效果。

Pifithrin-α可调节p53的核输入或输出（或两者同时），也可降低核p53的稳定性。Pifithrin-α (100–200 nM) 作用于海马细胞，完全抑制Camptothecin诱导的p53 DNA结合水平和p53应答基因Bax的增加。它也降低了p53 DNA-结合活性水平。

Pifithrin-α (200 nM) 保护培养的海马神经元免受DNA损伤剂诱导的死亡，而Pifithrin-α (200 μM) 则稳定线粒体功能、抑制caspase活化，并保护培养的海马神经元免受谷氨酸和β-淀粉样肽诱导的死亡。

此外，Pifithrin-α可以抑制热休克和糖皮质激素受体信号，但不影响NF-κB信号。Pifithrin-α (10 μM) 降低热休克转录因子 (HSF1) 的激活，并增强细胞对热的敏感性。

在HeLa细胞中，Pifithrin-α降低了糖皮质激素受体的激活，并保护小鼠胸腺免受Dexamethasone诱导的凋亡。它还作用于人胚肾细胞，抑制p53介导的p21/Waf-1诱发的作用。

体内研究

Pifithrin-α按2.2 mg/kg 剂量腹腔注射给药小鼠（C57BL 和 Balb/c），使其免遭60％γ射线照射的杀伤剂量（C57BL小鼠为8 Gy，Balb/c小鼠为6 Gy）。注射Pifithrin-α的小鼠失去的重量比不使用该药物处理的照射小鼠少。

Pifithrin-α (2.2 mg/kg) 处理全身经γ射线照射的小鼠，废除了p53依赖性的DNA复制调控。在中脑动脉闭塞的小鼠中，Pifithrin-α（2 mg/kg，腹腔注射）处理后30分钟内降低了缺血性脑损伤，并保护海马神经元免受毒性的损伤。

Pifithrin-α (3.6 μg/kg，腹腔注射) 处理小鼠可抑制Dex诱导的胸腺退化。在短暂中脑动脉闭塞的大鼠中，Pifithrin-α（2 mg/kg）处理显著降低了运动障碍的程度。

卒中发病后，Pifithrin-α给药一个小时后，动物运动障碍降低，梗塞减少。与空白对照组相比，在7天内Pifithrin-α处理显著降低了大鼠的运动障碍评分，并通过Tunel和caspase 3染色观察到Pifithrin-α显著降低了大鼠的细胞凋亡。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-(2-亚氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑-3-基)-1-P-苯甲基乙酮氢溴酸盐 在 biological medium 作用下， 反应 6.0h， 以100%的产率得到Pifithrin-beta; 5,6,7,8-四氢-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[2,1-b]苯并噻唑
  参考文献：
  名称：

  Imino-tetrahydro-benzothiazole Derivatives as p53 Inhibitors:  Discovery of a Highly Potent in Vivo Inhibitor and Its Action Mechanism

  摘要：

  Several neurological disorders manifest symptoms that result from the degeneration and death of specific neurons. p53 is an important modulator of cell death, and its inhibition could be a therapeutic approach to several neuropathologies. Here, we report the design, synthesis, and biological evaluation of novel p53 inhibitors based on the imino-tetrahydrobenzothiazole scaffold. By performing studies on their mechanism of action, we find that cyclic analogue 4b and its open precursor 2b are more potent than pifithrin-alpha (PFT-R), which is known to block p53 pro-apoptotic activity in vitro and in vivo without acting on other proapoptotic pathways. Using spectroscopic methods, we also demonstrate that open form 2b is more stable than 4b in biological media. Compound 2b is converted into its corresponding active cyclic form through an intramolecular dehydration process and was found two log values more active in vivo than PFT-alpha. Thus, 2b can be considered as a new prodrug prototype that prevents in vivo p53-triggered cell death in several neuropathologies and possibly reduces cancer therapy side effects.

  DOI：

  10.1021/jm060318n
• 作为产物：
  描述：

  环己酮 在 碘 作用下， 以 苯 为溶剂， 反应 54.0h， 生成 2-(2-亚氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑-3-基)-1-P-苯甲基乙酮氢溴酸盐
  参考文献：
  名称：

  [EN] PIFITHRIN ANALOGUES AND METHODS OF TREATING RETT SYNDROME
  [FR] ANALOGUES DE PIFITHRINE ET MÉTHODES DE TRAITEMENT DU SYNDROME DE RETT

  摘要：

  本文披露了Pifithrin化合物，治疗雷特综合征的方法，包括脑融合器官样体，其中包括大脑皮层（Cx）器官样体和神经节突起（GE）器官样体之间的融合，其中一个器官样体包括、基本上由或完全由在甲基-CpG结合蛋白2（MECP2）基因中具有功能丧失突变的神经细胞，并且使用脑融合器官样体来筛选治疗、减少或抑制由MECP2突变引起的异常神经活动的候选化合物的方法。

  公开号：

  WO2020247336A1

文献信息

• [EN] PI-3 KINASE INHIBITOR PRODRUGS<br/>[FR] PROMEDICAMENTS D'INHIBITEURS DE PI-3 KINASE
  申请人：SEMAFORE PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2004089925A1

  公开（公告）日：2004-10-21

  The invention provides novel prodrugs of inhibitors of PI-3 kinase. The novel compounds are LY294002 and analogs thereof comprising a reversibly quaternized amine.

  这项发明提供了PI-3激酶抑制剂的新型前药。这些新型化合物是LY294002及其类似物，包括可逆性季铵化胺。
• Inhibitors of Apoptosis in Lymphocytes:  Synthesis and Biological Evaluation of Compounds Related to Pifithrin-α
  作者：Sylvie D. Barchéchath、Rommel I. Tawatao、Maripat Corr、Dennis A. Carson、Howard B. Cottam

  DOI：10.1021/jm0502034

  日期：2005.10.1

  39 were more protective than 39, while the aromatic analogues of 1 were not active. Compound 19 containing a pyrrolidinyl substituent on the phenyl ring provided potent antiapoptotic activity (EC50 of 1.31 microM compared to 4.16 microM for 1). Modification of aromatic 39 with a pyrrolidinyl para substituent (compound 60) enhanced the activity, lowering the EC50 to 0.35 microM. Also, 60 provided significant

  化学性保护细胞免受毒素或电离辐射诱导的细胞凋亡可能对生物防御和急性损伤的治疗很重要。我们描述了一系列小的杂环，包括稠合的苯并噻唑，苯并咪唑和相关化合物，它们消除了地塞米松和γ射线诱导的胸腺细胞凋亡。为了优化以前报道的pifithrin-alpha（PFT-alpha，1）的保护活性，合成了该衍生物和相应的闭环咪唑并苯并噻唑（IBT，39）的各种衍生物和类似物。39的芳香族类似物比39更具保护性，而1的芳香族类似物则没有活性。在苯环上包含吡咯烷基取代基的化合物19提供了有效的抗凋亡活性（EC50为1.31 microM，而4的EC16为4.16 microM）。用吡咯烷基对位取代基（化合物60）修饰芳香族化合物39可增强活性，将EC50降低至0.35 microM。同样，60预期也提供了有效的保护，以抵抗伽马射线辐射诱导的细胞凋亡。化合物19和60对于潜在的临床开发可能很有希望。
• Novel p53 Inactivators with Neuroprotective Action:  Syntheses and Pharmacological Evaluation of 2-Imino-2,3,4,5,6,7-hexahydrobenzothiazole and 2-Imino-2,3,4,5,6,7-hexahydrobenzoxazole Derivatives
  作者：Xiaoxiang Zhu、Qian-sheng Yu、Roy G. Cutler、Carsten W. Culmsee、Harold W. Holloway、Debomoy K. Lahiri、Mark P. Mattson、Nigel H. Greig

  DOI：10.1021/jm020044d

  日期：2002.11.1

  feature of several neurodegenerative disorders, including Alzheimer's disease, 2 and novel analogues (3-16) were synthesized to (i) assess the value of tetrahydrobenzothiazole analogues as neuroprotective agents and (ii) define the structural requirements for p53 inactivation. Not only did 2 exhibit neuroprotective activity in both tissue culture and in vivo stroke models but also compounds 6, 7, 10, 13

  肿瘤抑制蛋白p53是一种细胞内蛋白，在生化级联反应中至关重要，可通过凋亡导致细胞死亡。最近的研究确定了四氢苯并噻唑类似物pifithrin-alpha（2）作为p53抑制剂，可有效保护神经元细胞免受各种致命伤害并减少抗癌药物的副作用。由于p53的上调已被描述为包括阿尔茨海默氏病在内的几种神经退行性疾病的共同特征，因此合成了2种和新型类似物（3-16）以（i）评估四氢苯并噻唑类似物作为神经保护剂的价值，以及（ii）定义p53失活的结构要求。不仅2在组织培养和体内中风模型中均表现出神经保护活性，而且化合物6、7、10、13、15
• [EN] PSMA-TARGETING IMAGING AGENTS<br/>[FR] AGENTS D'IMAGERIE CIBLANT LE PSMA
  申请人：CLEVELAND CLINIC FOUND

  公开号：WO2021086917A1

  公开（公告）日：2021-05-06

  A PSMA-specific agent comprising a compound according to Formula I or Formula II: wherein S1 is absent or is an organic spacer group comprising 3-10 carbons; A is an amino acid chain comprising 1 to 5 amino acids wherein at least one of the amino acids is selected from glutamic acid and aspartic acid; S2 is absent or is an organic spacer group comprising 1 to 15 carbons and/or 0 to 2 amino acids; I1 is an imaging group; and I2 is absent or is an imaging group. The PSMA-specific agents can be used to image PSMA within a tissue region and/or for the treatment of a cancer, such as prostate cancer.

  一种特异于PSMA的试剂，包括根据式I或式II的化合物：其中S1不存在或是由3-10个碳组成的有机间隔基团；A是由1至5个氨基酸组成的氨基酸链，其中至少一个氨基酸选自谷氨酸和天冬氨酸；S2不存在或是由1至15个碳和/或0至2个氨基酸组成的有机间隔基团；I1是成像基团；I2不存在或是成像基团。这些特异于PSMA的试剂可用于成像组织区域内的PSMA和/或用于治疗癌症，如前列腺癌。
• A convenient one-pot synthesis of thiazol-2-imines: application in the construction of pifithrin analogues
  作者：Siva Murru、C.B. Singh、Veerababurao Kavala、Bhisma K. Patel

  DOI：10.1016/j.tet.2007.11.076

  日期：2008.2

  3-disubstituted thioureas using 1,1′-(ethane-1,2-diyl)dipyridinium bistribromide (EDPBT). Unsymmetrical 1,3-disubstituted thioureas give regioselective products with symmetrical ketones, which are mainly governed by the pKas of NH protons of thiourea, whereas symmetrical 1,3-disubstituted thioureas give regioselective products with symmetrical carbonyl compounds owing to the regioselective bromination of

  首次分离出反应中间体，从而进一步了解了噻唑-2-亚胺的形成机理。反应的第一步需要碱性介质，而第二步是酸介导的E1消除反应。通过使用1,1'-（乙烷-1,2-二基）双吡啶鎓溴化吡啶鎓（EDPBT）将羰基化合物与硫脲和1,3-二取代的硫脲缩合，已实现了有效的一锅合成取代的噻唑-2-亚胺。 ）。不对称的1,3-二取代的硫脲会产生带有对称酮的区域选择性产物，该酮主要由p K a决定。s的是硫脲的NH质子，而对称的1,3-二取代的硫脲由于酮的区域选择性溴化作用而产生具有对称羰基化合物的区域选择性产物。该方法已扩展为在较短的反应时间内以高收率获得新型神经退行性药物候选品菲丝菌素-α类似物。该方法简单，通用，可用于不同的1,3-二取代的硫脲以及一系列羰基化合物。