2-(3,5-二氯苯基)-6-苯并恶唑甲酸 | 594839-88-0

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 中文名称: 2-(3,5-二氯苯基)-6-苯并恶唑甲酸
• 中文别名: 他发米帝司；2-(3,5-二氯苯基)-6-苯并噁唑羧酸
• 英文名称: tafamidis
• 英文别名: 2-(3,5-dichlorophenyl)benzo[d]oxazole-6-carboxylic acid；6-carboxy-2-(3,5-dichlorophenyl)benzoxazole；2-(3,5-dichlorophenyl)-1,3-benzoxazole-6-carboxylic acid；2-(3,5-dichlorophenyl)-benzoxazole-6-carboxylic acid；vyndaqel
• CAS: 594839-88-0
• 化学式: C₁₄H₇Cl₂NO₃
• 分子量: 308.12
• InChiKey: TXEIIPDJKFWEEC-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  486.7±40.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.530
• 溶解度：
  溶于DMSO（高达20mg/ml）。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.2
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.0
• 拓扑面积：
  63.3
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

ADMET

代谢

Tafamidis主要不是通过首次通过或氧化代谢，体外实验中90%保持不变。[A189744]临床前数据显示Tafamidis主要通过葡萄糖醛酸化代谢并通过胆汁排泄。[L11280]

Tafamidis is largely not subject to first pass or oxidative metabolism, being 90% unchanged after in in vitro experiments.[A189744] Preclinical data suggest tafamidis is mainly metabolized through glucuronidation and excreted in bile.[L11280]

来源:DrugBank

毒理性

• 毒性总结

关于tafamidis过量的数据不容易获得。[L11280] 在一项临床试验中，一些患者服用了高达正常剂量的6倍，报告了一例轻度麦粒肿的病例。[L11280]

Data regarding overdoses of tafamidis are not readily available.[L11280] In a clinical trial, some patients were given up to 6 times the normal dose with one reported case of mild hordeolum.[L11280]

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

Tafamidis在血浆中99.9%与蛋白质结合，主要与转甲状腺素蛋白结合。

Tafamidis 99.9% protein bound in plasma, mostly to transthyretin.[L11280]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

Tafamidis 在空腹情况下达到最高血药浓度（Cmax）1430.93ng/mL所需的时间（Tmax）为1.75小时，而在饱腹情况下为4小时。[A27206] Tafamidis的药时曲线下面积（AUC）为47,864.31ng*h/mL。[A27206]

Tafamidis reaches a C_max of 1430.93ng/mL with a T_max of 1.75h fasted and 4h fed.[A27206] The AUC of tafamidis is 47,864.31ng\*h/mL.[A27206]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

一个20毫克的口服剂量的大约59%以原药形式在粪便中回收。[L11280] 大约22%的20毫克口服剂量在尿液中回收，主要是以葡萄糖苷酸代谢物形式。[L11280]

A 20mg oral dose of tafamidis is approximately 59% recovered in the feces, largely as unchanged drug.[L11280] Approximately 22% of a 20mg oral dose is recovered in the urine, mostly as the glucuronide metabolite.[L11280]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

稳态表观分布容积为18.5升。[L11280]

The apparent volume of distribution at steady state is 18.5L.[L11280]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

tafamidis 口服清除率为 0.263 升/小时。[L11280] 表观总清除率为 0.44 升/小时。[A27206]

The oral clearance of tafamidis is 0.263L/h.[L11280] The apparent total clearance is 0.44L/h.[A27206]

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  | 2-8℃ |

制备方法与用途

生物活性方面，Tafamidis 是一种甲状腺素运载蛋白（TTR）的动力稳定剂，能够防止淀粉样蛋白沉积，有效作用于野生型及突变型甲状腺素运载蛋白。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-(3,5-二氯苯基)-6-苯并恶唑甲酸 在 草酰氯 、 N,N-二甲基甲酰胺 作用下， 以 1,4-二氧六环 为溶剂， 反应 1.0h， 生成 2-(3,5-dichlorophenyl)benzo[d]oxazole-6-carbonyl chloride
  参考文献：
  名称：

  钯催化的脂肪族和苯甲酸氯化物的碳同位素交换

  摘要：

  提出了一种操作简单的钯催化 13CO 和 14CO 与活化脂肪族和苯甲羰基交换的协议。已经制备了几种 13C 和 14C 构建块、天然产物衍生物和药物，以展示后期碳同位素掺入的方法及其官能团兼容性。

  DOI：

  10.1021/jacs.8b09808
• 作为产物：
  描述：

  3-(3,5-dichlorobenzoyloxy)-4-nitrobenzoic acid 在 甲烷磺酸 、 锌 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 5.0h， 以58%的产率得到2-(3,5-二氯苯基)-6-苯并恶唑甲酸
  参考文献：
  名称：

  通过锌-MsOH介导的还原环化策略合成塔法米的新方法

  摘要：

  从容易获得的3-羟基-4-硝基苯甲酸作为前体开始，提出了实用的锌-MsOH介导的分子内还原环化及其在塔法米迪合成中的应用。关键的还原环化步骤涉及使用容易获得的锌和MsOH的组合作为催化剂体系。该方法提供了在温和的反应条件下从邻硝基苯酚制取2-芳基苯并恶唑的诱人途径。这种方法是在多克规模上开发的，不需要柱色谱法。 图形摘要 从容易获得的3-羟基-4-硝基苯甲酸作为前体开始，报道了一种新的和替代的锌-MsOH介导的分子内还原环化及其在他法米特合成中的应用。该方法提供了在温和的反应条件下从邻硝基苯酚制取2-芳基苯并恶唑的诱人途径。

  DOI：

  10.1007/s12039-021-01910-9

文献信息

• Room-temperature cobalt-catalyzed arylation of aromatic acids: overriding the ortho-selectivity via the oxidative assembly of carboxylate and aryl titanate reagents using oxygen
  作者：Kun-Ming Liu、Rui Zhang、Xin-Fang Duan

  DOI：10.1039/c5ob02496j

  日期：——

  A room temperature phosphine or NHC ligand-free cobalt-catalyzed arylation of (hetero)aromatic acids has been developed.

  室温下，一种无需膦或NHC配体的钴催化的芳香酸（包括杂芳香酸）的芳香基化反应已经开发出来。
• Inhibitors of nedd8-activating enzyme
  申请人：IP Gesellschaft für Management mbH

  公开号：EP2764866A1

  公开（公告）日：2014-08-13

  The invention relates to an administration unit comprising crystalline form I of (1 S,2S,4R)-4-[(6-[(1R,2S)-5-chloro-2methoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]amino}pyrimidin-4-yl)oxy]-2-hydroxycyclopentyl}methyl sulfamate (I-216) hydrochloride salt and to a packaging comprising the administration unit according to the invention.

  该发明涉及一种包含晶型I的(1S,2S,4R)-4-[(6-[(1R,2S)-5-氯-2甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}嘧啶-4-基)氧基]-2-羟基环戊基}甲基磺酰胺(I-216)盐酸盐的管理单元，以及包括该管理单元的包装。
• [EN] COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS FOR STABILIZING TRANSTHYRETIN AND INHIBITING TRANSTHYRETIN MISFOLDING<br/>[FR] COMPOSÉS, COMPOSITIONS ET PROCÉDÉS DE STABILISATION DE LA TRANSTHYRÉTINE ET D'INHIBITION DU MAUVAIS REPLIEMENT DE LA TRANSTHYRÉTINE
  申请人：PROTEGO BIOPHARMA INC

  公开号：WO2021154842A1

  公开（公告）日：2021-08-05

  Provided herein are compounds having activity against TTR related conditions, and pharmaceutically accepted salts and solvates thereof. Also provided are methods of using the compounds for inhibiting and preventing TTR aggregation and/or amyloid formation in the peripheral nerves, kidney, cardiac tissue, eye and CNS, and of treating a subject with peripheral TTR amyloidosis.

  本文件提供了对TTR相关疾病具有活性的化合物，以及可被药物接受的盐和溶剂化物。还提供了使用这些化合物来抑制和预防外周神经、肾脏、心肌组织、眼睛和中枢神经系统的TTR聚集和/或淀粉样蛋白形成的方法，以及治疗患有外周TTR淀粉样变性的主体的方法。
• Nickel-Catalyzed CH Arylation of Azoles with Haloarenes: Scope, Mechanism, and Applications to the Synthesis of Bioactive Molecules
  作者：Takuya Yamamoto、Kei Muto、Masato Komiyama、Jérôme Canivet、Junichiro Yamaguchi、Kenichiro Itami

  DOI：10.1002/chem.201101091

  日期：2011.8.29

  Novel nickel‐based catalytic systems for the CH arylation of azoles with haloarenes and aryl triflates have been developed. We have established that Ni(OAc)2/bipy/LiOtBu serves as a general catalytic system for the coupling with aryl bromides and iodides as aryl electrophiles. For couplings with more challenging electrophiles, such as aryl chlorides and triflates, the Ni(OAc)2/dppf (dppf=1,1′‐bis

  对于C新颖的镍基催化体系与卤代芳烃和芳基三氟甲磺酸酯唑h的芳基化得到了发展。我们已经确定，Ni（OAc）2 / bipy / LiO t Bu用作与芳基溴化物和碘化物作为芳基亲电子试剂偶联的一般催化体系。对于与更具挑战性的亲电试剂（例如芳基氯化物和三氟甲磺酸酯）偶联，发现Ni（OAc）2 / dppf（dppf = 1,1'-bis（diphenylphosphino）ferrocene）系统是有效的。噻唑，苯并噻唑，恶唑，苯并恶唑和苯并咪唑可用作杂芳烃偶联伴侣。经过进一步研究，我们发现了使用Mg（O t Bu）2进行本偶联的新方案作为LiO t Bu的温和且便宜的替代品。还描述了试图揭示这种镍催化的杂联芳基偶联机理的尝试。该新开发的方法已成功应用于非布索坦（一种有效治疗痛风和高尿酸血症的黄嘌呤氧化酶抑制剂），他法米第（一种有效治疗TTR淀粉样蛋白多神经病的药物）和texaline（一种天然的抗结核药物）的合成活动）。
• [EN] COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF FAMILIAL AMYLOID POLYNEUROPATHY<br/>[FR] COMPOSITIONS ET MÉTHODES DE TRAITEMENT DE LA POLYNEUROPATHIE AMYLOÏDE FAMILIALE
  申请人：KANDULA MAHESH

  公开号：WO2013168014A1

  公开（公告）日：2013-11-14

  The invention relates to the compounds of formula (I) or its pharmaceutical acceptable salts, as well as polymorphs, solvates, enantiomers, stereoisomers and hydrates thereof. The pharmaceutical compositions comprising an effective amount of compounds of formula (I), and methods for the treatment of familial amyloid polyneuropathy may be formulated for oral, buccal, rectal, topical, transdermal, transmucosal, intravenous, parenteral administration, syrup, or injection. Such compositions may be used to treatment of transthyretin-related hereditary amyloidosis, neurodegenerative diseases, amyloidosis, neuropathic pain, amyloid fibril formation and cardiomyopathy related diseases.

  该发明涉及具有化学式（I）或其药用可接受的盐的化合物，以及其多晶形、溶剂合物、对映体、立体异构体和水合物。包含化学式（I）化合物的有效量的药物组合物，以及用于治疗家族性淀粉样多发性神经病的方法可以制备为口服、颊内、直肠、局部、经皮、经粘膜、静脉、肠道给药、糖浆或注射剂。这些组合物可用于治疗转甲状腺素相关遗传性淀粉样病、神经退行性疾病、淀粉样病、神经病性疼痛、淀粉样蛋白纤维形成和心肌病相关疾病。