阿尼芬净 | 166663-25-8

• 物质功能分类: 原料药 - 专科用药 - 眼科用药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 阿尼芬净
• 英文名称: Anidulafungin
• 英文别名: anidulafugin；LY303366；nidulafungin；Ecalta；Eraxis；N-[(3S,6S,9S,11R,15S,18S,20R,21R,24S,25S,26S)-6-[(1S,2S)-1,2-dihydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]-11,20,21,25-tetrahydroxy-3,15-bis[(1R)-1-hydroxyethyl]-26-methyl-2,5,8,14,17,23-hexaoxo-1,4,7,13,16,22-hexazatricyclo[22.3.0.09,13]heptacosan-18-yl]-4-[4-(4-pentoxyphenyl)phenyl]benzamide
• CAS: 166663-25-8
• 化学式: C₅₈H₇₃N₇O₁₇
• 分子量: 1140.25
• InChiKey: JHVAMHSQVVQIOT-MFAJLEFUSA-N

物化性质

• 熔点：
  >196°C (subl.)
• 沸点：
  1477.0±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.47±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO（微溶，加热）、甲醇（微溶）
• 物理描述：
  Solid

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.3
• 重原子数：
  82
• 可旋转键数：
  14
• 环数：
  7.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.47
• 拓扑面积：
  377
• 氢给体数：
  14
• 氢受体数：
  17

ADMET

代谢

肝对阿尼芬净的代谢尚未观察到。阿尼芬净不是细胞色素P450（CYP450）同工酶的临床相关底物、诱导剂或抑制剂。阿尼芬净在生理温度和pH下缓慢化学降解为开环肽，该开环肽缺乏抗真菌活性。

Hepatic metabolism of anidulafungin has not been observed. Anidulafungin is not a clinically relevant substrate, inducer, or inhibitor of cytochrome P450 (CYP450) isoenzymes. Anidulafungin undergoes slow chemical degradation at physiologic temperature and pH to a ring-opened peptide that lacks antifungal activity.

来源:DrugBank

代谢

肝对阿尼达fungin的代谢尚未观察到。阿尼达fungin在临床上不是一个相关的底物、诱导剂或细胞色素P450（CYP450）同工酶的抑制剂。阿尼达fungin在生理温度和pH下缓慢化学降解为开环肽，不具有抗真菌活性。 消除途径：给药放射性剂量的不到1%通过尿液排出。阿尼达fungin不经肝脏代谢。 半衰期：40-50小时

Hepatic metabolism of anidulafungin has not been observed. Anidulafungin is not a clinically relevant substrate, inducer, or inhibitor of cytochrome P450 (CYP450) isoenzymes. Anidulafungin undergoes slow chemical degradation at physiologic temperature and pH to a ring-opened peptide that lacks antifungal activity. Route of Elimination: Less than 1% of the administered radioactive dose was excreted in the urine. Anidulafungin is not hepatically metabolized. Half Life: 40-50 hours

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 毒性总结

阿尼多芬是一种具有抗真菌活性的半合成棘白菌素。阿尼多芬抑制葡萄糖合成酶，这是一种存在于真菌细胞中但不在哺乳动物细胞中的酶。这导致了对真菌细胞壁重要组成部分1,3-β-D-葡萄糖形成的抑制，最终导致渗透不稳定性和细胞死亡。

Anidulafungin is a semi-synthetic echinocandin with antifungal activity. Anidulafungin inhibits glucan synthase, an enzyme present in fungal, but not mammalian cells. This results in inhibition of the formation of 1,3-β-D-glucan, an essential component of the fungal cell wall, ultimately leading to osmotic instability and cell death.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：阿尼芬净

Compound:anidulafungin

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI标注：模糊的DILI关注

DILI Annotation:Ambiguous DILI-concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重程度等级：7

Severity Grade:7

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

标签部分：警告和预防措施

Label Section:Warnings and precautions

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 消除途径

不到1%的给药放射性剂量通过尿液排出。阿尼杜拉芬不是通过肝脏代谢的。

Less than 1% of the administered radioactive dose was excreted in the urine. Anidulafungin is not hepatically metabolized.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

30到50升

30 to 50 L

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

1升/小时

1 L/h

来源:DrugBank

制备方法与用途

抗真菌药物：阿尼芬净

研发与上市

阿尼芬净是一种棘白菌素类抗真菌药，最初由礼来公司研发并申请了专利。随后该产品转让给Vicuron公司进行申报开发。2005年9月，Vicuron公司被辉瑞收购，而辉瑞的目的在于延续其在抗真菌药物氟康唑专利到期后可能面临的市场困境。2006年，阿尼芬净通过美国食品药品监督管理局(FDA)评审并获准上市。

临床应用

医院获得性血液感染中，真菌感染特别是念珠菌感染是导致死亡的常见原因之一。三唑类药物如氟康唑长期以来被视为治疗念珠菌和其它真菌感染的标准疗法。阿尼芬净是第一个被证明在临床上疗效超过氟康唑的药物。

药理性质

阿尼芬净是一种白色粉末，易分解，在760mmHg大气压下沸点为1477℃，闪点为847℃。它属于两性霉素B衍生物，不溶于水，微溶于乙醇，但可以溶解在二甲基亚砜中。

适应症

阿尼芬净主要用于治疗：

• 念珠菌败血症
• 口咽和食管念珠菌病
• 念珠菌引起的腹腔脓肿及念珠菌性腹膜炎
• 曲霉菌感染

药代动力学

在棘白菌素类药物中，阿尼芬净的独特之处在于其通过一系列生物转化，在血浆中缓慢降解，而非代谢。超过90%的阿尼芬净在血液中被非特异性肽酶作用形成开环产物。其半衰期约为24小时，而其降解产物的半衰期为约4天。阿尼芬净及其降解产物不经细胞色素P450酶系统代谢，在尿液中极少出现药物或降解产物。这些降解产物通过胆汁由粪便排泄。对于肝功能受损和肾功能不全的患者，使用阿尼芬净不需要调整剂量。

药理作用

阿尼芬净是一种棘白菌素类抗真菌药，作用机制与卡泊芬净相同。它对念珠菌、曲霉菌具有抗菌活性，但对隐球菌、镰孢霉菌和毛孢子菌无效。

用法用量

• 念珠菌性败血症、腹腔内播散型念珠菌病及腹膜炎：第1日200mg，以后每日一次100mg。疗程持续至最后一次阳性培养后至少14天。
• 食管念珠菌病：第1日100mg，以后每次50mg，每日一次。疗程至少14天，并在症状消除后继续使用7天。
• 口咽念珠菌感染（HIV感染者）：对氟康唑抵抗者，第1日100mg，以后每次50mg，每日一次。

生物活性

Anidulafungin (LY303366) 是一种Echinocandin的衍生物，通过抑制glucan synthase的活性作为抗真菌药发挥作用。其靶点为：

Target	Value
glucan synthase	-

该药物具有高抗菌活性和低不良反应的优点，在治疗系统性真菌感染中已成为临床的重要选择。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  阿尼芬净 在 三乙基硅烷 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 24.0h， 以70%的产率得到4-[4-(4-pentoxyphenyl)phenyl]-N-[(3S,6S,9S,11R,15S,18S,20R,24S,25S,26S)-11,20,25-trihydroxy-3,15-bis[(1R)-1-hydroxyethyl]-6-[(1R)-1-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]-26-methyl-2,5,8,14,17,23-hexaoxo-1,4,7,13,16,22-hexazatricyclo[22.3.0.09,13]heptacosan-18-yl]benzamide
  参考文献：
  名称：

  棘皮菌素B的水溶性前药类似物的合成。

  摘要：

  据报道，在两个棘皮菌素半合成衍生物的酚羟基上可以轻松合成膦酸酯和磷酸酯前药。ECB化合物的水溶性和稳定性特征随所用烷基的选择而变化。在某些情况下，脂族侧链较小的酯前药保留了抗真菌活性，同时增强了水溶性。

  DOI：

  10.1016/s0960-894x(99)00290-5
• 作为产物：
  描述：

  4-碘苯甲酸甲酯 在 sodium hydroxide 、 四(三苯基膦)钯 、 硼酸三异丙酯 、 仲丁基锂 、 potassium carbonate 、 N,N'-二环己基碳二亚胺 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 17.0h， 生成 阿尼芬净
  参考文献：
  名称：

  抗真菌脂肽类棘球菌素B（ECB）的半合成化学修饰：ECB的多芳基酰基类似物的亲脂性和几何参数的结构活性研究。

  摘要：

  Echinocandin B（ECB）是由亚油酸在N端酰化的复杂环状肽组成的脂肽。ECB的酶促脱酰作用提供了肽“核”作为无生物活性的底物，通过N端的化学酰化作用可从中产生新的ECB类似物。酰基的变化揭示了侧链的结构和物理性质，特别是其几何形状和亲脂性，在确定类似物的抗真菌效力方面起着关键作用。使用CLOGP值描述和比较侧链片段的亲脂性，表明抗真菌活性的表达要求> 3.5。其次，侧链的线性刚性几何形状是增强抗真菌效力的最有效形状。使用这些参数作为指导，合成了多种新型ECB类似物，其中包括结合了联苯，三联苯，四联和芳乙炔基的芳基。通常，这些类似物对葡聚糖合酶的抑制与体外和体内活性密切相关，并且同样受侧链结构的影响。这些结构变化导致在体外和体内测定中抗真菌活性的增强。这些类似物中的一些，包括LY303366（14a），通过口服途径有效。通常，这些类似物对葡聚糖合酶的抑制与体外和体内活性密切相关，

  DOI：

  10.1021/jm00017a012

文献信息

• [EN] ACC INHIBITORS AND USES THEREOF<br/>[FR] INHIBITEURS DE L'ACC ET UTILISATIONS ASSOCIÉES
  申请人：GILEAD APOLLO LLC

  公开号：WO2017075056A1

  公开（公告）日：2017-05-04

  The present invention provides compounds I and II useful as inhibitors of Acetyl CoA Carboxylase (ACC), compositions thereof, and methods of using the same.

  本发明提供了化合物I和II，这些化合物可用作乙酰辅酶A羧化酶（ACC）的抑制剂，以及它们的组合物和使用方法。
• PYRIMIDINYL AND 1,3,5-TRIAZINYL BENZIMIDAZOLES AND THEIR USE IN CANCER THERAPY
  申请人：Rewcastle Gordon William

  公开号：US20110009405A1

  公开（公告）日：2011-01-13

  Provided herein are pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles of Formula I, and their pharmaceutical compositions, preparation, and use as agents or drugs for cancer therapy, either alone or in combination with radiation and/or other anticancer drugs.

  本文提供了式I的嘧啶基和1,3,5-三嗪基苯并咪唑化合物，以及它们的药物组合物、制备方法，以及作为抗癌治疗药物或药剂的用途，可以单独使用，也可以与放疗和/或其他抗癌药物联合使用。
• [EN] TRICYCLIC TRIAZOLE COMPOUNDS THAT MODULATE HSP90 ACTIVITY<br/>[FR] COMPOSÉS TRIAZOLES TRICYCLIQUES MODULANT L'ACTIVITÉ HSP90
  申请人：SYNTA PHARMACEUTICALS CORP

  公开号：WO2009139916A1

  公开（公告）日：2009-11-19

  The present invention relates to substituted tricyclic triazole compounds and compositions comprising substituted tricyclic triazole compounds. The invention further relates to methods of inhibiting the activity of Hsp90 in a subject in need thereof and methods for preventing or treating hyperproliferative disorders, such as cancer, in a subject in need thereof comprising administering to the subject a compound of the invention, or a composition comprising such a compound.

  本发明涉及替代三环三唑化合物和包含替代三环三唑化合物的组合物。该发明还涉及在需要的受体中抑制Hsp90活性的方法，以及预防或治疗高增殖性疾病（如癌症）的方法，其中包括向受体施用本发明的化合物或包含这种化合物的组合物。
• TRIAZOLE ACC INHIBITORS AND USES THEREOF
  申请人：Gilead Apollo, LLC

  公开号：US20170166584A1

  公开（公告）日：2017-06-15

  The present invention provides triazole compounds useful as inhibitors of Acetyl CoA Carboxylase (ACC), compositions thereof, and methods of using the same.

  本发明提供了三唑化合物，可用作乙酰辅酶A羧化酶（ACC）的抑制剂，以及其组合物和使用方法。
• (ALPHA-SUBSTITUTED ARALKYLAMINO AND HETEROARYLALKYLAMINO) PYRIMIDINYL AND 1,3,5-TRIAZINYL BENZIMIDAZOLES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND THEIR USE IN TREATING PROLIFERATIVE DISEASES
  申请人：Brown S. David

  公开号：US20120252802A1

  公开（公告）日：2012-10-04

  Provided herein are (alpha-substituted aralkylamino or heteroarylalkylamino) pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles, e.g., a compound of Formula I, and their pharmaceutical compositions, preparation, and use as agents or drugs for treating proliferative diseases.

  本文提供了（α-取代的芳基氨基或杂环芳基氨基）嘧啶基和1,3,5-三嗪基苯并咪唑类化合物，例如，式I的化合物，以及它们的药物组合物、制备方法，以及作为治疗增殖性疾病的药剂或药物的用途。