3-O-苄基纳曲酮 | 153567-11-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 菲及其衍生物
• 中文名称: 3-O-苄基纳曲酮
• 英文名称: naltrexone 3-O-benzyl ether
• 英文别名: 3-O-benzylated naltrexone；o-benzylnaltrexone；17-(cyclopropylmethyl)-4,5α-epoxy-14-hydroxy-3-(benzyloxy)morphinan-6-one；3-O-benzylnaltrexone；2,2,2-trichloroethyl (4'R,7a'R,12b'S)-9'-(benzyloxy)-1',2',4',6'-tetrahydro-3'H,7a'Hspiro[[1,3]dioxolane-2,7'-[4,12]methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline]-3'-carboxylate；(4R,4aS,7aR,12bS)-9-(benzyloxy)-3-(cyclopropylmethyl)-4a-hydroxy-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7(7aH)-one；17-cyclopropylmethyl-4,5α-epoxy-3-benzyloxy-14-hydroxy-morphinan-6-one；17-cyclopropylmethyl-4,5a-epoxy-3-benzyloxy-14-hydroxy-morphinan-6-one；17-(Cyclopropylmethyl)-7-benzyl-4,5-epoxy-3,14-dihydroxymorphinan-6-one；(4R,4aS,7aR,12bS)-3-(cyclopropylmethyl)-4a-hydroxy-9-phenylmethoxy-2,4,5,6,7a,13-hexahydro-1H-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinolin-7-one
• CAS: 153567-11-4
• 化学式: C₂₇H₂₉NO₄
• 分子量: 431.532
• InChiKey: NIBRTUHQXLSONU-LHIMOPHOSA-N

物化性质

• 沸点：
  624.7±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.37±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于二氯甲烷

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.7
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  7.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.52
• 拓扑面积：
  59
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3-O-苄基纳曲酮 在 palladium on activated charcoal 、 氢气 、 碳酸氢钠 作用下， 以 丙酮 为溶剂， 生成 (R)-methylnaltrexone bromide
  参考文献：
  名称：

  Synthesis of Naltrexone and (R)-Methylnaltrexone from Oripavine via Direct Oxidation of Its Quaternary Salts

  摘要：

  (R)-Methylnaltrexone and naltrexone were each prepared in four steps from oripavine in practical yields. The procedure involved quaternization of oripavine with cyclopropylmethyl halides, singlet oxygen oxidation of the quaternary salts, and the reduction of endo peroxides to 14-hydroxyketone functionalities. (R)-Methylnaltrexone was prepared from the corresponding R-diastereomer of the oripavine salt. All diastereomeric mixtures of the quaternary salts were subjected to N-demethylation with sodium thiolate to yield cyclopropyl methylnororipavine, which was converted into naltrexone by peracid oxidation and hydrogenation according to established procedures.

  DOI：

  10.1055/s-0034-1378808
• 作为产物：
  描述：

  奥列巴文 在 过氧乙酸 、 2-甲基十一烷-2-硫醇 、 potassium carbonate 、 溶剂黄146 、 sodium t-butanolate 作用下， 以 N-甲基吡咯烷酮 、 水 、 二甲基亚砜 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 丙酮 为溶剂， 5.0~80.0 ℃ 、345.01 kPa 条件下， 反应 36.25h， 生成 3-O-苄基纳曲酮
  参考文献：
  名称：

  Synthesis of Naltrexone and (R)-Methylnaltrexone from Oripavine via Direct Oxidation of Its Quaternary Salts

  摘要：

  (R)-Methylnaltrexone and naltrexone were each prepared in four steps from oripavine in practical yields. The procedure involved quaternization of oripavine with cyclopropylmethyl halides, singlet oxygen oxidation of the quaternary salts, and the reduction of endo peroxides to 14-hydroxyketone functionalities. (R)-Methylnaltrexone was prepared from the corresponding R-diastereomer of the oripavine salt. All diastereomeric mixtures of the quaternary salts were subjected to N-demethylation with sodium thiolate to yield cyclopropyl methylnororipavine, which was converted into naltrexone by peracid oxidation and hydrogenation according to established procedures.

  DOI：

  10.1055/s-0034-1378808

文献信息

• [EN] N-OXIDES OF 4,5-EPOXY-MORPHINANIUM ANALOGS<br/>[FR] N-OXYDES D'ANALOGUES 4,5-ÉPOXY-MORPHINANIUM
  申请人：PROGENICS PHARM INC

  公开号：WO2009067275A1

  公开（公告）日：2009-05-28

  Novel N-oxides of 4,5-epoxy-morphinanIum analogs are disclosed. Pharmaceutical compositions containing the N-oxides of 4,5-epoxy-morphinanium analogs and methods of their pharmaceutical uses are also disclosed. The compounds disclosed are useful, inter alia, as modulators of opioid receptors.

  揭示了4,5-环氧吗啡啉盐类的新型N-氧化物。还揭示了含有4,5-环氧吗啡啉盐类的N-氧化物的药物组合物，以及它们的药用方法。所揭示的化合物可用作阿片受体调节剂等用途。
• Design, synthesis, and preliminary evaluation of a potential synthetic opioid rescue agent
  作者：Sidnee L. Hedrick、Dan Luo、Sophia Kaska、Kumar Kulldeep Niloy、Karen Jackson、Rupam Sarma、Jamie Horn、Caroline Baynard、Markos Leggas、Eduardo R. Butelman、Mary Jeanne Kreek、Thomas E. Prisinzano

  DOI：10.1186/s12929-021-00758-y

  日期：2021.12

  is the opioid receptor antagonist naloxone. Recent reports, however, suggest that higher doses or repeated dosing of naloxone (due to recurrence of respiratory depression) may be required to reverse fully fentanyl-induced respiratory depression, rendering this treatment inadequate. To combat this synthetic opioid overdose crisis, this research aims at identifying a novel opioid reversal agent with enhanced

  美国最突出的阿片类镇痛药之一是高效激动剂芬太尼。它用于治疗急性和慢性疼痛并作为麻醉辅助剂。然而，如果使用不当，仅摄入几毫克芬太尼或其他合成阿片类药物就会导致阿片类药物引起的呼吸抑制 (OIRD)，通常会导致死亡。目前，OIRD 的首选治疗方法是阿片受体拮抗剂纳洛酮。然而，最近的报告表明，可能需要更高剂量或重复给药的纳洛酮（由于呼吸抑制复发）才能完全逆转芬太尼诱导的呼吸抑制，从而导致这种治疗不足。为了应对这种合成阿片类药物过量危机，该研究旨在确定一种新型阿片类药物逆转剂，其对芬太尼和其他合成阿片类药物具有增强的功效。一系列纳曲酮类似物的特征在于它们能够利用改良的毛喉素诱导的 cAMP 积累测定在体外拮抗芬太尼的作用。选择铅类似物 29 进行进一步的 PK 研究，然后进行体内药理学分析，以确定其在热板试验中拮抗阿片类药物诱导的镇痛作用的能力。确定了一系列有效的 MOR 拮抗剂，包括高效的类似物
• 一种溴甲基纳曲酮的制备方法
  申请人：正大天晴药业集团股份有限公司

  公开号：CN105985348B

  公开（公告）日：2019-02-01

  本发明属于医药化工领域，具体而言涉及一种溴甲基纳曲酮的制备方法。本发明通过中间体O‑苄基‑N‑溴甲基纳曲酮制备得到的溴甲基纳曲酮具有高纯度和高产率，基本上不含有(S)‑N‑溴甲基纳曲酮，不仅克服了3位酚烷基化副产物的产生,而且无需进行离子交换，不会造成碘的残留，整条路线反应步骤短，反应条件温和，操作简便易制备，中间产物无需精制，生产效率高，特别适合工业化生产。
• Extension of the Nenitzescu Reaction to Simple Ketones Provides an Efficient Route to 1‘-Alkyl-5‘-hydroxynaltrindole Analogues, Potent and Selective δ-Opioid Receptor Antagonists
  作者：Shefali、Sanjay K. Srivastava、Stephen M. Husbands、John W. Lewis

  DOI：10.1021/jm040853s

  日期：2005.1.1

  The well-established Nenitzescu reaction of imines of beta-dicarbonyl systems, as their enamine tautomers, with benzoquinone has been applied to a wide range of such imines to give 5-hydroxyindoles, some of which are of significant biological importance. This reaction has now been extended to the benzylimines of simple ketones, including those of the potent mu-opioid receptor antagonists naltrexone

  β-二羰基系统的亚胺（作为烯胺互变异构体）与苯醌的公认的Nenitzescu反应已被广泛应用于此类亚胺，生成5-羟基吲哚，其中一些具有重要的生物学重要性。现在，该反应已扩展到简单酮的苄基亚胺，包括有效的μ阿片受体拮抗剂纳曲酮和纳洛酮。后一种反应的产物1'-苄基-5'-羟基吲哚吗啡喃（7）是有效的δ-阿片受体（DOR）拮抗剂，证实了引入1'-苄基后DOR拮抗剂的效能和选择性增强。团体。
• Synthesis and Structure–Activity Relationships of 5′-Aryl-14-alkoxypyridomorphinans: Identification of a μ Opioid Receptor Agonist/δ Opioid Receptor Antagonist Ligand with Systemic Antinociceptive Activity and Diminished Opioid Side Effects
  作者：Rakesh H. Vekariya、Wei Lei、Abhisek Ray、Surendra K. Saini、Sixue Zhang、Gabriella Molnar、Deborah Barlow、Kelly L. Karlage、Edward J. Bilsky、Karen L. Houseknecht、Tally M. Largent-Milnes、John M. Streicher、Subramaniam Ananthan

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.0c00503

  日期：2020.7.23

  14-position of the morphinan as a mixed μ opioid receptor (MOR) agonist and δ/κ opioid receptor (DOR/KOR) antagonist with potent antinociceptive activity and diminished tolerance and dependence in rodents. Structural variations at the 5′- and 14-positions of this molecule gave insights into the structure–activity relationships for binding and functional activity. Subtle structural changes exerted significant

  我们之前鉴定了一种吡啶吗啡喃 ( 6 , SRI-22138)，在吡啶的 5'-位具有 4-氯苯基取代基，在吗啡喃的 14-位具有 3-苯基丙氧基作为混合 μ 阿片受体 (MOR) 激动剂和 δ/κ 阿片受体 (DOR/KOR) 拮抗剂，具有强效镇痛活性并降低啮齿动物的耐受性和依赖性。该分子 5' 和 14 位的结构变化让我们深入了解了结合和功能活性的结构-活性关系。细微的结构变化产生了重大影响，特别是对化合物在 MOR 中作为激动剂发挥作用的能力。体内评估鉴定出化合物20(SRI-39067) 作为 MOR 激动剂/DOR 拮抗剂，在小鼠甩尾试验中产生全身活性强效镇痛活性，与吗啡相比，耐受性、依赖性/戒断、奖赏责任和呼吸抑制降低。这些结果支持混合 MOR 激动剂/DOR 拮抗剂配体可能作为新型阿片类镇痛剂出现并减少副作用的假设。