益智酰胺 | 33996-58-6

• 物质功能分类: 原料药 - 神经系统用药 - 脑代谢调节药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 益智酰胺
• 中文别名: 乙拉西坦；N-丁酰胺-2-吡咯烷酮
• 英文名称: etiracetam
• 英文别名: (RS)-2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)butanamide；levetiracetam；2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)butanamide；(+/-)-2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)butyramide；α-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide
• CAS: 33996-58-6
• 化学式: C₈H₁₄N₂O₂
• 分子量: 170.211
• InChiKey: HPHUVLMMVZITSG-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  113-114 °C(Solv: acetone (67-64-1))
• 沸点：
  395.9±25.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.168±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）、甲醇（少许）
• LogP：
  0.7 at 20℃
• 保留指数：
  1583.8

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.3
• 重原子数：
  12
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.75
• 拓扑面积：
  63.4
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  2

安全信息

• 危险品标志：
  Xn
• 安全说明：
  S26
• 危险类别码：
  R22,R36
• 海关编码：
  2933790002
• 危险品运输编号：
  UN 3077 9 / PGIII
• WGK Germany：
  3
• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

作用

乙拉西坦是左乙拉西坦的消旋体，同时也是左乙拉西坦合成中的一种杂质。左乙拉西坦（levetiracetam），化学名为(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺。它是比利时UCB公司开发的第二代乙酰胆碱激动剂，用于治疗局限性及继发性全身性癫痫，于2000年4月获得美国FDA批准上市。

应用

可用于左乙拉西坦原料的质量研究：左乙拉西坦为手性化合物，其右旋体［（R）－2－(2－氧代－1－吡咯烷)丁酰胺］对于抑制癫痫发作只有轻微或者不明显的药效作用。合成药物所用的原料质量常常直接影响产品的质量，为了保证产品左乙拉西坦的质量安全、稳定和有效，对其原料药理化性质的各项指标进行质量考核极为必要。

生物活性

Etiracetam (UCB 6474) 是乙酰胆碱的激动剂，也是一种抗精神病药物。然而，它的活性低于其S型对映异构体左乙拉西坦（levetiracetam, UCB L059）。

靶点

乙酰胆碱。

上下游信息

• 上游原料

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  左乙拉西坦	levetiracetam	102767-28-2	C8H14N2O2	170.211
  ——	(S)-2-(pyrrolidin-1-yl)butanamide	1187326-21-1	C8H16N2O	156.228
  alpha-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸	α-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetic acid,	67118-31-4	C8H13NO3	171.196

• 下游产品

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  (R)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰胺	levetiracetam	103765-01-1	C8H14N2O2	170.211

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  益智酰胺 在 calcium chloride 作用下， 以 neat (no solvent, solid phase) 为溶剂， 反应 1.5h， 生成 (etiracetam)₂*calcium chloride
  参考文献：
  名称：

  依替西坦和左乙拉西坦的离子共晶体：离子共晶体手性的重要性

  摘要：

  合成了对映纯抗癫痫药（AED）左乙拉西坦及其外消旋中间体依拉西坦与药学上可接受的盐CaCl 2和MgCl 2的惊人的各种无水和水合离子共晶体（ICC），并对其结构进行了表征。研究了对映体纯和外消旋化合物与无机盐之间相互作用的差异。所有获得的ICC的变温X射线粉末衍射（VT-XRPD）和量热分析（TGA和DSC）均显示出相对于纯外消旋体的热稳定性有了显着改善。

  DOI：

  10.1021/acs.cgd.9b00136
• 作为产物：
  描述：

  左乙拉西坦 在 sodium methylate 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 24.0h， 生成 益智酰胺
  参考文献：
  名称：

  Ternary and quaternary phase diagrams: key tools for chiral resolution through solution cocrystallization

  摘要：

  本文旨在引导读者构建和理解四元相图，从而通过溶液中的共结晶法获得手性分离的最佳条件。本文将结合实验结果对整体描述进行说明，实验系统涉及RS-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰胺作为待分离的手性原料药，S-扁桃酸作为手性共晶剂。

  DOI：

  10.1039/c3ce41141a

文献信息

• Acceleration of Pd-Catalyzed Amide N-Arylations Using Cocatalytic Metal Triflates: Substrate Scope and Mechanistic Study
  作者：Joseph Becica、Graham E. Dobereiner

  DOI：10.1021/acscatal.7b01317

  日期：2017.9.1

  comparison with iodobenzene (PhI). The observation of an aryl halide dependence on rate and various qualitative kinetic experiments are consistent with a mechanism in which ligand exchange of halide for amide (“transmetalation”) is turnover limiting. The mechanism may be different depending on whether PhBr or PhI is used as a coupling partner. Oxidative addition complexes (xantphos)Pd(Ph)(X) (X = Br, I;

  助催化三氟甲磺酸金属盐助剂加速了酰胺与芳基卤化物的钯/黄磷催化的交叉偶联。一项对氮亲核试剂的调查显示，当Al（OTf）3时，各种N-芳基酰胺产品的收率都有所提高除了某些例外，它被用作催化添加剂。初始催化速率表明，与溴代碘苯（PhI）相比，使用溴代苯（PhBr）时路易斯酸的加速作用更为明显。芳基卤化物对速率的依赖性以及各种定性动力学实验的观察结果与卤化物配体交换为酰胺（“过渡金属化”）受到限制的机理是一致的。该机制可能会有所不同，具体取决于将PhBr或PhI用作偶联伴侣。制备了氧化加成络合物（xantphos）Pd（Ph）（X）（X = Br，I; xantphos = 4,5-双（二苯基膦基）-9,9-二甲基x吨），可能是催化的中间体; 与Yb（OTf）3的不同相互作用 在溶液中类似于催化机理的卤化物依赖性，我们提出该机理源自催化过程中可逆的路易斯酸介导的卤化物抽象。
• Electrochemical oxidative C(sp³)–H azolation of lactams under mild conditions
  作者：Zhaohua Wan、Dan Wang、Zixuan Yang、Heng Zhang、Shengchun Wang、Aiwen Lei

  DOI：10.1039/d0gc00687d

  日期：——

  Lactam-containing structural compounds are ubiquitous in drugs and biomolecules. An electrochemical oxidative direct C(sp3)–H azolation of lactams has been reported under metal catalyst-free and external chemical oxidant-free conditions. This electrochemical C(sp3)–H/N–H coupling is characterized by its broad substrate scope of azoles and lactams under mild conditions at room temperature. Mechanistic studies suggested

  含内酰胺的结构化合物在药物和生物分子中无处不在。据报道，在无金属催化剂和无外部化学氧化剂的条件下，内酰胺的电化学氧化直接C（sp 3）-H偶氮化。这种电化学的C（sp 3）–H / N–H偶联的特点是，在室温下，在温和条件下，其唑类和内酰胺类的底物范围广。机理研究表明，该反应可能涉及自由基过程。此外，位点选择性可以通过DFT计算来解释。更有意义的是，采用克级合成的流动电化学方法显示了该转化的放大适用性。
• Nitric Oxide Releasing Prodrugs of Therapeutic Agents
  申请人：SATYAM Apparao

  公开号：US20110263526A1

  公开（公告）日：2011-10-27

  The present invention relates to nitric oxide releasing prodrugs of known drugs or therapeutic agents which are represented herein as compounds of formula (I) wherein the drugs or therapeutic agents contain one or more functional groups independently selected from a carboxylic acid, an amino, a hydroxyl and a sulfhydryl group. The invention also relates to processes for the preparation of the nitric oxide releasing prodrugs (the compounds of formula (I)), to pharmaceutical compositions containing them and to methods of using the prodrugs.

  本发明涉及已知药物或治疗剂的一氧化氮释放前药，其在此处表示为式(I)的化合物，其中药物或治疗剂包含一个或多个功能基团，独立地选自羧酸、氨基、羟基和巯基。该发明还涉及制备一氧化氮释放前药（式(I)的化合物）的方法，含有它们的药物组合物以及使用这些前药的方法。
• Ugi Four-Center Three-Component Reaction as a Direct Approach to Racetams
  作者：Eelco Ruijter、Romano Orru、Răzvan Cioc、Lola Schaepkens van Riempst、Peter Schuckman

  DOI：10.1055/s-0036-1588672

  日期：——

  the Ugi four-center three-component reaction (U4C-3CR). For the first time, γ-aminobutyric acid is employed as bifunctional input in the Ugi reaction. This protocol is simple, general, and allows one-pot access to a range of drugs and bioactive small molecules. We report the synthesis of racetams, a diverse class of small molecule drugs, by means of the Ugi four-center three-component reaction (U4C-3CR)

  摘要 我们报道了通过乌吉四中心三组分反应（U4C-3CR）合成的多种小分子药物消旋体的合成。首次将γ-氨基丁酸用作Ugi反应中的双功能输入。该协议是简单，通用的，并且允许一锅访问一系列药物和具有生物活性的小分子。 我们报道了通过乌吉四中心三组分反应（U4C-3CR）合成的多种小分子药物消旋体的合成。首次将γ-氨基丁酸用作Ugi反应中的双功能输入。该协议是简单，通用的，并且允许一锅访问一系列药物和具有生物活性的小分子。
• Process for the resolution of aminobutyramide
  申请人：DSM IP Assets B.V.

  公开号：EP2524910A1

  公开（公告）日：2012-11-21

  The present invention relates to a process for the resolution of Schiff bases of racemic (R,S)-2-aminobutyramide to give optically pure (S)-2-aminobutyramide, an intermediate in the synthesis of levetiracetam.

  本发明涉及一种用于将(S)-2-氨基丁酰胺的Schiff碱的拉丁体（R，S）解析为光学纯的(S)-2-氨基丁酰胺的过程，该化合物是制备左乙拉西坦的中间体。

表征谱图