青蒿酮 | 255730-18-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 异戊烯醇脂质
• 中文名称: 青蒿酮
• 中文别名: 硫代吗啉,4-[(3R,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)-十氢-3,6,9-三甲基-3,12-环氧-12H-吡喃并[4,3-j]-1,2-苯并二噁庚-10-基]-,1,1-二氧化
• 英文名称: artemisone
• 英文别名: BAY 44-9585；4-[(1R,4S,5R,8S,9R,10R,12R,13R)-1,5,9-trimethyl-11,14,15,16-tetraoxatetracyclo[10.3.1.04,13.08,13]hexadecan-10-yl]-1,4-thiazinane 1,1-dioxide
• CAS: 255730-18-8
• 化学式: C₁₉H₃₁NO₆S
• 分子量: 401.524
• InChiKey: FDMUNKXWYMSZIR-NQWKWHCYSA-N

物化性质

• 沸点：
  536.5±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.33±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：130 mg/mL（323.77 mM）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.4
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  1.0
• 拓扑面积：
  82.7
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

生物活性

Artemisone（ Artefunate）是一种有效且半合成的抗疟疾药物，能够抑制多种P. falciparum，平均IC50值为0.83 nM。此外，Artemisone还是一种人CMV的有效抑制剂。

靶点

• IC50: 0.83 nM ( P. falciparum)

体外研究

• Artemisone抑制3D7和K1株P. falciparum，IC50值分别为0.88±0.59 nM和1.23±0.64 nM。

体内研究

• Artemisone在P. berghei NY敏感品系中有效抑制寄生虫血症。通过皮下注射给药时的ED50为9.62 mg/kg，口服给药时为11.67 mg/kg。
• Artemisone（3、1、0.3和0.1 mg/kg，皮下注射）与其他抗疟疾药物联合使用，在氯喹耐药P. yoelii NS株中表现出增强的疗效。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  青蒿酮 在 臭氧 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 2.5h， 以16.9%的产率得到
  参考文献：
  名称：

  青蒿素——一种高活性的青蒿素类抗疟药。

  摘要：

  DOI：

  10.1002/anie.200503071
• 作为产物：
  描述：

  dihydroartemisinin 在 草酰氯 、 二甲基亚砜 、 三乙胺 作用下， 以 甲苯 为溶剂， 反应 2.25h， 生成 青蒿酮
  参考文献：
  名称：

  评价和优化从双氢青蒿素到烷基氨基青蒿素青蒿素和青蒿素的合成路线：亲脂性过氧化物的N-糖基化方法的测试

  摘要：

  包括青蒿素和青蒿素在内的10-烷基氨基青蒿素显示出增强的抗疟疾活性。早先，二氢青蒿素（DHA）TMS醚被三甲基甲硅烷基溴转化为10-β-溴化物，后者与胺亲核试剂一起提供了氨基青蒿素。为了开发更经济的方法，研究了DHA的直接N-糖基化，但是总是获得2-脱氧青蒿素。但是，在非极性溶剂中用无水HCl转化成10β-卤化物，并用催化DMSO催化的I和II类金属卤化物，草酰氯或亚硫酰氯，以及草酰溴的确使羟基活化。β-卤化物被原位转化通过硫吗啉转化成青蒿素，并通过硫吗啉-1,1-二氧化物转化成青蒿素。过氧化氢-乙腈或尿素-过氧化氢络合物将硫化青蒿素有效地氧化为砜青蒿素。总体而言，现在可以使用10-烷基氨基-青蒿素的通用方法。

  DOI：

  10.1016/j.tet.2018.04.027
• 作为试剂：
  描述：

  [(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基[[(2R,3S,4S)-5-(7,8-二甲基-2,4-二氧代-1,5-二氢苯并[g]蝶啶-10-基)-2,3,4-三羟基戊氧基]-羟基磷酰]磷酸氢酯 在 青蒿酮 作用下， 以 乙腈 为溶剂， 生成 腺嘌呤黄素
  参考文献：
  名称：

  青蒿素的亚甲基同系物：意外的结构-活性关系和设计的C10取代青蒿素的可能含义。

  摘要：

  我们试图确定青蒿素的亚甲基同系物是否比青蒿素在生物学上更活泼，更稳定。通过将天然的O和N糖苷转化为可能具有增强的生物活性和稳定性的更稳定的C糖苷来进行类比。将双氢青蒿素转化为10β-氰基-10-脱氧青蒿素，然后将其水解为α-伯酰胺。β-氰化物和α-酰胺的还原提供了各自的甲胺差向异构体，二甲砜处理后分别得到了青蒿素的β-和α-亚甲基同系物。令人惊讶的是，该化合物在体外对恶性疟原虫的活性低于青蒿素。并且对A549，HCT116和MCF7肿瘤细胞系没有明显的活性。可以根据一种针对青蒿素的作用机理的模型，即辅因子模型，来合理化这种活性损失，其中，在细胞内扰动过程中，C10上存在一个离去基团有助于驱动氢化物从还原的黄素辅因子转移至过氧化物。青蒿素的氧化还原稳态。值得注意的是，蒿甲醚的碳水化合物类似物在体外对恶性疟原虫的活性低于邻糖苷母体。，尽管目前尚无法将此类活性差异外推至其他青蒿素。但是，文献数据

  DOI：

  10.1002/cmdc.201600011

文献信息

• Absorption of the novel artemisinin derivatives artemisone and artemiside: Potential application of Pheroid™ technology
  作者：J. Dewald Steyn、Lubbe Wiesner、Lissinda H. du Plessis、Anne F. Grobler、Peter J. Smith、Wing-Chi Chan、Richard K. Haynes、Awie F. Kotzé

  DOI：10.1016/j.ijpharm.2011.05.003

  日期：2011.7

  derivatives that have very good antimalarial activities. Pheroid™ technology is a patented drug delivery system which has the ability to entrap, transport and deliver pharmacologically active compounds. Pharmacokinetic models were constructed for artemisone and artemiside in Pheroid™ vesicle formulations. The compounds were administered at a dose of 50.0mg/kg bodyweight to C57 BL/6 mice via an oral gavage

  青蒿素的水溶性低，口服后吸收不良且不稳定。不良的溶解度和不稳定的吸收通常转化为低生物利用度。基于青蒿素的单一疗法和联合疗法对于控制和治疗非复杂以及脑部疟疾至关重要。青蒿素和青蒿素是具有良好抗疟活性的新型青蒿素衍生物。Pheroid™技术是获得专利的药物输送系统，具有捕获，运输和输送药理活性化合物的能力。针对Pheroid™囊泡制剂中的青蒿素和青蒿素构建了药代动力学模型。化合物的剂量为50。通过口服管向C57 BL / 6小鼠的体重为0mg / kg体重，并通过尾巴抽血收集血样。使用LC / MS / MS方法确定样品中的药物浓度。与仅使用药物的制剂相比，将药物截留在Pheroid™囊泡中时，血液中的青蒿素含量高4.57倍（p <0.0001）。Pheroid™递送系统并未显着增强青蒿素的吸收。
• Facile Oxidation of Leucomethylene Blue and Dihydroflavins by Artemisinins: Relationship with Flavoenzyme Function and Antimalarial Mechanism of Action
  作者：Richard K. Haynes、Wing-Chi Chan、Ho-Ning Wong、Ka-Yan Li、Wai-Keung Wu、Kit-Man Fan、Herman H. Y. Sung、Ian D. Williams、Davide Prosperi、Sergio Melato、Paolo Coghi、Diego Monti

  DOI：10.1002/cmdc.201000225

  日期：——

  oxygen with generation of ROS. Reduction of the artemisinin is proposed to occur via hydride transfer from LMB or the dihydroflavin to O1 of the peroxide. This hitherto unrecorded reactivity profile conforms with known structure–activity relationships of artemisinins, is consistent with their known ability to generate ROS in vivo, and explains the synergism between artemisinins and redox‐active antimalarial

  抗疟药亚甲蓝（MB）影响寄生虫黄素依赖性二硫键还原酶（如谷胱甘肽还原酶（GR））的氧化还原行为，该酶控制疟疾寄生虫中的氧化应激。还原的黄素腺嘌呤二核苷酸辅因子FADH 2引发还原为亚乙蓝（LMB），其被氧气氧化以生成活性氧（ROS）和MB。然后，MB充当NADPH的颠覆性底物，而NADPH通常是再生FADH 2所需的酶功能。MB与过氧化抗疟疾青蒿素衍生物青蒿琥酯之间的协同作用表明青蒿素具有互补的作用方式。我们发现青蒿素被MB和抗坏血酸（AA）或N生成的LMB转化苄基二氢神经酰胺（BNAH）在生理pH条件下在水性缓冲液中原位转化为单电子转移（SET）重排产物或双电子还原产物，后者以BNAH为主。AA和BNAH均不影响青蒿素。在有氧条件下，AA–MB SET反应会增强，并且此处获得的主要产物在结构上与一种据报道已在细胞内培养基中形成的此类产物密切相关。调用通过SET与青蒿素产生的​​酮基来解释
• METHODS AND SYNERGIC COMPOSITIONS FOR TREATING VIRAL INFECTIONS
  申请人：HADASIT MEDICAL RESEARCH SERVICES AND DEVELOPMENT LTD.

  公开号：US20210000839A1

  公开（公告）日：2021-01-07

  The present invention provides compositions and methods for treating, preventing, and inhibiting viral replication, viral infections and viral diseases and disorders, comprising use of artemisone in combination with at least one antiviral compound selected from maribavir, cidofovir, brincidofovir, valganciclovir, and letermovir, and the combination provides a synergistic anti-viral effect. The invention also provides compositions and methods for treating, preventing, and inhibiting viral replication, viral infections and viral diseases and disorders, comprising the use of artemisone in combination with ganciclovir, wherein the molar ratio between artemisone and ganciclovir is about 1:100 to 100:1, and the combination provides a synergistic anti-viral effect. Pharmaceutical compositions comprising artemisone and at least one of said antiviral compounds are provided as well.
• Artemisone—A Highly Active Antimalarial Drug of the Artemisinin Class
  作者：Richard K. Haynes、Burkhard Fugmann、Jörg Stetter、Karl Rieckmann、Hans-Dietrich Heilmann、Ho-Wai Chan、Man-Ki Cheung、Wai-Lun Lam、Ho-Ning Wong、Simon L. Croft、Livia Vivas、Lauren Rattray、Lindsay Stewart、Wallace Peters、Brian L. Robinson、Michael D. Edstein、Barbara Kotecka、Dennis E. Kyle、Bernhard Beckermann、Michael Gerisch、Martin Radtke、Gabriele Schmuck、Wolfram Steinke、Ute Wollborn、Karl Schmeer、Axel Römer

  DOI：10.1002/anie.200503071

  日期：2006.3.20
• Evaluation and optimization of synthetic routes from dihydroartemisinin to the alkylamino-artemisinins artemiside and artemisone: A test of N-glycosylation methodologies on a lipophilic peroxide
  作者：Wing Chi Chan、Dennis Ho Wai Chan、Kin Wo Lee、Wing Shan Tin、Ho Ning Wong、Richard K. Haynes

  DOI：10.1016/j.tet.2018.04.027

  日期：2018.9

  N-glycosylation of DHA was examined but 2-deoxyartemisinin was invariably obtained. However, hydroxyl group activation by conversion into the 10β-halide in non-polar solvents with anhydrous HCl and Group I and II metal halides, oxalyl chloride or thionyl chloride with catalytic DMSO, and oxalyl bromide did succeed. The β-halides were converted in situ by thiomorpholine into artemiside, and by thiomorpholine-1,1-dioxide

  包括青蒿素和青蒿素在内的10-烷基氨基青蒿素显示出增强的抗疟疾活性。早先，二氢青蒿素（DHA）TMS醚被三甲基甲硅烷基溴转化为10-β-溴化物，后者与胺亲核试剂一起提供了氨基青蒿素。为了开发更经济的方法，研究了DHA的直接N-糖基化，但是总是获得2-脱氧青蒿素。但是，在非极性溶剂中用无水HCl转化成10β-卤化物，并用催化DMSO催化的I和II类金属卤化物，草酰氯或亚硫酰氯，以及草酰溴的确使羟基活化。β-卤化物被原位转化通过硫吗啉转化成青蒿素，并通过硫吗啉-1,1-二氧化物转化成青蒿素。过氧化氢-乙腈或尿素-过氧化氢络合物将硫化青蒿素有效地氧化为砜青蒿素。总体而言，现在可以使用10-烷基氨基-青蒿素的通用方法。