4-[N-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲基]苯胺 | 229007-09-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 4-[N-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲基]苯胺
• 英文名称: 4-[N-methyl-N-(tetrahydropyran-4-yl)aminomethyl]aniline
• 英文别名: 4-[N-methyl-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)aminomethyl]aniline；(4-Amino-benzyl)-methyl-(tetrahydro-pyran-4-yl)-amine；N-[(4-aminophenyl)methyl]-N-methyloxan-4-amine
• CAS: 229007-09-4
• 化学式: C₁₃H₂₀N₂O
• mdl: MFCD11878594
• 分子量: 220.315
• InChiKey: NRTYCYYXNCUNDT-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.5
• 重原子数：
  16
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.538
• 拓扑面积：
  38.5
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-[N-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲基]苯胺 在 (1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene)palladium(II) dichloride 、 (1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidenaminooxy)dimethylaminomorpholinocarbenium hexafluorophosphate 、 sodium methylate 、 三乙胺 作用下， 以 乙二醇二甲醚 、 乙腈 为溶剂， 反应 24.0h， 生成 2-(4-hydroxy-3-methylphenyl)-N-{4-[N-methyl-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)aminomethyl]phenyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulene-8-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  新型，选择性和双重靶向CCR2和CCR5受体拮抗剂的合成，结合亲和力和结构-活性关系†

  摘要：

  CCR2和CCR5受体在几种炎性，心血管和自身免疫性疾病的发生和发展中起关键作用。因此，两种受体的双重靶向吸引人作为治疗此类复杂，多因素疾病的有前途的策略。在这里，我们报告基于苯并[7]环戊烯和[7]环噻吩基选择性和双重CCR2和CCR5受体拮抗剂的设计，合成和生物学评估。中间体的设计方式是，可以在合成结束时引入多样化。从铅化合物TAK-779（1），季铵部分被不同的不带电部分交换，4-甲基苯基部分被广泛修饰，苯并[7]环戊烯核心被[7]环戊噻吩系统生物等位取代。萘基衍生物9h代表最有前景的双重拮抗剂（K i（CCR2）= 25 nM，IC 50（CCR5）= 17 nM），而6-异丙氧基-3-吡啶基和4-甲氧羰基苯基衍生物9k和9r显示出更多的抗药性。与CCR5受体相比，CCR2的选择性为20倍（K i = 19 nM）。

  DOI：

  10.1039/c4ob02397h
• 作为产物：
  描述：

  N-methyl-N-(tetrahydropyran-4-yl)amine hydrochloride 在 铁粉 、 potassium carbonate 、 溶剂黄146 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 4-[N-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲基]苯胺
  参考文献：
  名称：

  Process Development of 4-[N-Methyl-N-(tetrahydropyran-4-yl)aminomethyl]aniline Dihydrochloride:  A Key Intermediate for TAK-779, a Small-Molecule Nonpeptide CCR5 Antagonist

  摘要：

  A new and efficient synthesis of 4-[N-methyl-N-(tetrahydropyran-4-yl)aminomethyl]aniline dihydrochloride, a key intermediate for the CCR5 antagonist TAK-779, is described. Reductive alkylation of methylamine with tetrahydro-4H-pyran-4-one followed by alkylation of N-methyl-N-(tetrahydropyran-4-yl)amine with 4-nitrobenzylbromide and reduction of N-(4-nitrobenzyl)-N-(tetrahydropyran-4-yl)amine results in a 78% isolated yield from the starting materials by a scalable method, using only commercially available reagents.

  DOI：

  10.1021/op010052o
• 作为试剂：
  描述：

  7-[4-(3-ethoxypropoxy)phenyl]-1-methanesulfonyl-2,3-dihydro-1H-1-benzazepine-4-carboxylic acid 、 氯化亚砜 、 N,N-二甲基甲酰胺 在 ice 、 四氢呋喃 、 4-[N-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲基]苯胺 、 三乙胺 、 氮气 、 水 、 乙酸乙酯 、 Brine 、 magnesium sulfate 、 ethyl acetate n-hexane 、 7-[4-(3-ethoxypropoxy)phenyl]-1-methanesulfonyl-N-[4-[[N-methyl-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino]methyl]phenyl]-2,3-dihydro-1H-1-benzazepine-4-carboxamide 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 18.0h， 以to give 7-[4-(3-ethoxypropoxy)phenyl)-1-methanesulfonyl-N-[4-[[N-methyl-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino]methyl]phenyl]-2,3-dihydro-1H-1-benzazepine-4-carboxamide (Compound 8) (0.22 g) as colorless crystals的产率得到7-[4-(3-ethoxypropoxy)phenyl]-1-methanesulfonyl-N-[4-[[N-methyl-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino]methyl]phenyl]-2,3-dihydro-1H-1-benzazepine-4-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  Benzazepine derivatives, process for the preparation of the same and uses thereof

  摘要：

  通式（I）的化合物或其盐，具有CCR5拮抗作用，并对HIV感染具有预防和治疗作用：其中R1是一个带有通式R-Z1-X-Z2-的取代基的5-至6-成员芳香环（其中R1是氢或可选择取代的碳氢基；X是可选择取代的烷基；Z1和Z2是各自的杂原子），并且可以进一步取代，其中R可以选择与芳香环结合形成另一个环；Y是可选择取代的亚胺基；R2和R3是可选择取代的脂肪烃基或可选择取代的杂环基。

  公开号：

  US06936602B1

文献信息

• Cyclic compounds and uses thereof
  申请人：Takeda Chemical Industries, Ltd.

  公开号：US06627651B1

  公开（公告）日：2003-09-30

  Compounds of general formula (1) R1—X1—W—X2—Z1—Z2—R2 or salts thereof, exhibiting preventive and therapeutic effects against HIV infectious diseases wherein R1 is an optionally substituted five- or six-membered ring group; X1 is a free valency or the like; W is a divalent group represented by, e. g., general formula (2) (wherein A and B are each an optionally substituted five- to seven-membered ring; E1 and E4 are each optionally substituted carbon or the like; E2 and E3 are each oxygen or the like; and a and b are each a single bond or a double bond); X2 is a divalent group constituting a straight chain moiety; Z1 is a divalent cyclic group or the like; Z2 is a free valency or the like; and R2 is optionally substituted amino or the like.

  一般公式（1）的化合物 R1—X1—W—X2—Z1—Z2—R2 或其盐，具有预防治疗HIV传染性疾病的作用，其中R1是可选地取代的五至六元环基团；X1是自由价电子或类似物；W是二价基团，例如，由一般公式（2）表示 （其中A和B各自是可选地取代的五至七元环；E1和E4各自是可选地取代的碳或类似物；E2和E3各自是氧或类似物；a和b各自是单键或双键）；X2是构成直链部分的二价基团；Z1是二价环状基团或类似物；Z2是自由价电子或类似物；R2是可选地取代的氨基或类似物。
• BENZAZEPINE DERIVATIVES, PROCESS FOR THE PREPARATION OF THE SAME AND USES THEREOF
  申请人：Takeda Chemical Industries, Ltd.

  公开号：EP1186604A1

  公开（公告）日：2002-03-13

  Compounds of the general formula (I): or salts thereof, which exhibit CCR5 antagonism and exert preventive and therapeutic effects against HIV infections: wherein R1 is a 5- to 6-membered aromatic ring which bears a substituent represented by the general formula: R-Z1-X-Z2- (wherein R1 is hydrogen or optionally substituted hydrocarbyl; X is optionally substituted alkylene; and Z1 and Z2 are each a heteroatom) and may be further substituted, with R being optionally bonded to the aromatic ring to form another ring; Y is optionally substituted imino; and R2 and R3 are each optionally substituted aliphatic hydrocarbyl or an optionally substituted hetero-alicyclic group.

  具有一般公式(I)的化合物： 或其盐，具有CCR5拮抗作用，并对HIV感染具有预防和治疗作用：其中R1是一个5至6成员的芳香环，带有一个由一般公式表示的取代基：R-Z1-X-Z2-（其中R1是氢或可选地取代的碳氢基；X是可选地取代的亚烷基；Z1和Z2都是杂原子）并可进一步取代，R可可选地与芳香环结合形成另一个环；Y是可选地取代的亚胺；R2和R3各自是可选地取代的脂肪族碳氢化合物或一个可选地取代的杂环脂肪族基团。
• Anilide derivative, production and use thereof
  申请人：Takeda Chemical Industries, Ltd.

  公开号：US06235771B1

  公开（公告）日：2001-05-22

  This invention is to provide a compound of the formula: wherein R1 is an optionally substituted 5- to 6-membered ring; the ring A is an optionally substituted 6- to 7-membered ring; the ring B is an optionally substituted benzene ring; n is an integer of 1 or 2; Z is a chemical bond or a divalent group; R2 is (1) an optionally substituted amino group in which a nitrogen atom may form a quaternary ammonium, (2) an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic ring group which may contain a sulfur atom or an oxygen atom as ring constituting atoms and wherein a nitrogen atom may form a quaternary ammonium, (3) a group binding through a sulfur atom or (4) a group of the formula:  wherein k is 0 or 1, and when k is 0, a phosphorus atom may form a phosphonium; and R5 and R6 are independently an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted hydroxy group or an optionally substituted amino group, and R5 and R6 may bind to each other to form a cyclic group together with the adjacent phosphorus atom, or a salt thereof , which is useful for antagonizing CCR5 and also for the prevention and treatment of infectious disease of HIV.

  这项发明提供了以下式的化合物： 其中R1是一个可选择取代的5至6成员环；环A是一个可选择取代的6至7成员环；环B是一个可选择取代的苯环；n是1或2的整数；Z是化学键或二价基团；R2是(1)一个可选择取代的氨基团，其中氮原子可以形成季铵盐，(2)一个可选择取代的含氮杂环环基团，可能含有硫原子或氧原子作为环构成原子，其中氮原子可以形成季铵盐，(3)通过硫原子结合的基团或(4)下式的基团： 其中k为0或1，当k为0时，磷原子可以形成磷铵盐；R5和R6分别是可选择取代的碳氢基团、可选择取代的羟基或可选择取代的氨基团，R5和R6可以结合在一起与相邻的磷原子形成环状基团，或其盐，用于拮抗CCR5并用于预防和治疗HIV感染疾病。
• Synthesis and biological evaluation of chemokine receptor ligands with 2-benzazepine scaffold
  作者：Simone Thum、Artur K. Kokornaczyk、Tomoaki Seki、Monica De Maria、Natalia V. Ortiz Zacarias、Henk de Vries、Christina Weiss、Michael Koch、Dirk Schepmann、Masato Kitamura、Nuska Tschammer、Laura H. Heitman、Anna Junker、Bernhard Wünsch

  DOI：10.1016/j.ejmech.2017.04.046

  日期：2017.7

  CCR5 receptor in a CCL4-dependent manner, but does not compete with [3H]TAK-779 binding at the CCR5. Furthermore, introduction of a p-tolyl moiety at 7-position of the 2-benzazepine scaffold turns the CCR5 PAM 14 into the selective CCR2 receptor antagonist 26b. The structure affinity and activity relationships presented here offer new insights into ligand recognition by CCR2 and CCR5 receptors.

  靶向CCR2和CCR5受体被认为是开发新型抗炎药的有前途的概念。在这里，我们介绍了CCR5受体与2-苯并ze庚因支架的第一个探针依赖性正变构调节剂（PAM）的发展。化合物14（2-异丁基-N-（[N-甲基-N-（四氢-2H-吡喃-4-基）氨基]甲基}苯基）-1-氧代-2,3-二氢-1H-2- benzazepine-4-carboxamide）以CCL4依赖性的方式激活CCR5受体，但不与CCR5处的[3H] TAK-779结合竞争。此外，在2-苯并ze庚因骨架的7位上引入对甲苯基部分将CCR5 PAM 14变成选择性CCR2受体拮抗剂26b。此处介绍的结构亲和力和活性关系为CCR2和CCR5受体识别配体提供了新的见识。
• Quaternary ammonium salts and their use
  申请人：Takeda Chemical Industries, Ltd.

  公开号：US06096780A1

  公开（公告）日：2000-08-01

  This invention is to provide a compound for antagonizing CCR5, said compound being represented by the formula: ##STR1## wherein R.sup.1 is an optionally substituted phenyl or an optionally substituted thienyl; Y is --CH.sub.2 --, --S-- or --O--; and R.sup.2, R.sup.3 and R.sup.4 are independently an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group or an optionally substituted alicyclic heterocyclic ring group, and being effective for the prevention and treatment of infectious disease of HIV.

  本发明提供了一种用于拮抗CCR5的化合物，该化合物由以下通式表示：##STR1##其中R1为可选择性取代的苯基或可选择性取代的噻吩基；Y为--CH2--、--S--或--O--; R2、R3和R4各自独立地为可选择性取代的脂肪族烃基或可选择性取代的脂环族杂环环基，并且对预防和治疗HIV感染性疾病有效。