立他司特 | 1025967-78-5

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 立他司特
• 中文别名: (S)-2-[2-(苯并呋喃-6-羰基)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰胺基]-3-(3-甲磺酰基苯基)丙酸；利泰司特
• 英文名称: lifitegrast
• 英文别名: (S)-2-(2-(benzofuran-6-carbonyl)-5,7-dichloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6-carboxamido)-3-(3-(methylsulfonyl)phenyl)propanoic acid；(2S)-2-[[2-(1-benzofuran-6-carbonyl)-5,7-dichloro-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-6-carbonyl]amino]-3-(3-methylsulfonylphenyl)propanoic acid
• CAS: 1025967-78-5
• 化学式: C₂₉H₂₄Cl₂N₂O₇S
• 分子量: 615.491
• InChiKey: JFOZKMSJYSPYLN-QHCPKHFHSA-N

物化性质

• 熔点：
  >163°C (dec.)
• 沸点：
  811.9±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.479±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO（微溶、加热、超声处理）、甲醇（微溶、超声处理）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.7
• 重原子数：
  41
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.21
• 拓扑面积：
  142
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

ADMET

代谢

根据使用新鲜人肝细胞进行的体外代谢研究结果，利非他斯特似乎不会发生显著代谢。

Based on the findings of an in vitro metabolism study using fresh human hepatocytes, lifitegrast does not appear to undergo significant metabolism.

来源:DrugBank

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

◉ 母乳喂养期间使用总结：尚未在人体中测量利夫蒂格拉斯特在人乳中的水平。由于眼部吸收有限，眼科用的利夫蒂格拉斯特不太可能对哺乳婴儿产生任何不良反应。为了显著减少使用眼药水后到达母乳的药物量，可以在眼角处对泪囊施加压力1分钟或更长时间，然后用吸收性纸巾去除多余的溶液。 ◉ 对哺乳婴儿的影响：截至修订日期，未找到相关的已发布信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响：截至修订日期，未找到相关的已发布信息。

◉ Summary of Use during Lactation:Breastmilk levels of lifitegrast have not been measured in humans. Because absorption from the eye is limited, ophthalmic lifitegrast would not be expected to cause any adverse effects in breastfed infants. To substantially diminish the amount of drug that reaches the breastmilk after using eye drops, place pressure over the tear duct by the corner of the eye for 1 minute or more, then remove the excess solution with an absorbent tissue. ◉ Effects in Breastfed Infants:Relevant published information was not found as of the revision date. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

毒理性

• 蛋白质结合

利飞替格拉斯特在人血浆蛋白中的结合率大约为99%，与浓度（50至1000ng/mL）无关。与分离的人血清白蛋白的结合率为95%至98%，与人α1-酸性糖蛋白的结合率为31.6%至51.1%。

Human plasma protein binding of lifitegrast was approximately 99%, independent of concentration (50 to 1000ng/mL). Binding to isolated human serum albumin was 95% to 98%, and 31.6% to 51.1% to human α1-acid glycoprotein.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

平均峰浓度（Cmax）为1.70ng/mL，在应用后15分钟内达到。可定量检测的谷浓度范围从0.55 ng/mL到3.74 ng/mL。观察结果显示有限的系统性暴露，产生了显著的临床效果。

The mean peak plasma concentration (Cmax) of 1.70ng/mL was reached within 15 minutes of application. Quantifiable trough plasma concentrations ranged from 0.55 ng/mL to 3.74 ng/mL. Observations show limited systemic exposure that produces significant clinical outcomes.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

不可能进行质量平衡研究以确定主要消除途径。

Not possible to perform mass balance study to determine the main route of elimination.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

无法根据利夫特格拉斯特的血浆浓度计算清除率，但在大鼠静脉药代动力学研究中报道清除速度相对较快。预计利夫特格拉斯特通过鼻腔随后是胃肠道进行清除。

Not possible to calculate clearance rate based on plasma concentrations of lifitegrast, but reported to be relatively fast in rat I.V. pharmacokinetics study. It is predicted that lifitegrast is cleared via nasal and subsequently gastrointestinal tract.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

简介

立他司特是一种结合至整合素淋巴细胞功能关联抗原-1（LFA-1）的小分子拮抗剂，后者是白细胞表面发现的一种细胞表面蛋白。它能够阻断LFA-1与它的同源配体细胞间黏附分子-1（ICAM-1）的interaction。在干眼病中，角膜和结膜组织中的ICAM-1表达增加。LFA-1/ICAM-1相互作用可能促进免疫突触的形成，导致T-细胞活化并迁移到目标组织。体外研究表明，立他司特可以抑制人T-细胞系与ICAM-1的黏附，并且可能抑制人类外周血单核细胞中炎性细胞因子的分泌。干眼病中立他司特的确切作用机制尚未完全清楚。

适应症

立他司特是白细胞功能抗原1（LFA-1）拮抗剂，用于治疗干眼症。它结合至LFA-1并阻止其与ICAM-1的结合。在干眼病患者的角膜和结膜组织中，ICAM-1过表达。LFA-1与ICAM-1的结合促进免疫突触形成，从而导致T细胞活化并迁移到目标组织。体外研究表明，立他司特可以抑制T细胞黏附至ICAM-1，并且可能抑制人类外周血单核细胞中炎性细胞因子的分泌。干眼病中立他司特的确切作用机制尚不明确。

应用

立他司特是一种新型小分子整合素拮抗剂，通过阻断淋巴细胞功能相关抗原1（LFA-1）和细胞间黏附分子1（ICAM-1）的结合来抑制T细胞介导的炎症反应，从而减轻整体炎症。体外研究显示，立他司特强烈抑制Jurkat T细胞与ICAM-1的附着。

生物活性

立他司特（SAR1118）是一种新型整合素拮抗剂，能够抑制参与干眼病（DED）病理形成中特定T细胞介导的炎症途径。

靶点

Target	Value
Integrin

上下游信息

• 上游原料

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  立他斯特杂质	((S)-benzyl 2-(2-(benzofuran-6-carbonyl)-5,7-dichloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6-carboxamido)-3-(3-methylsulfonyl)phenyl)propanoate	1194550-67-8	C36H30Cl2N2O7S	705.615
  立他司特杂质C	(S)-2-(5,7-dichloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6-carboxamido)-3-(3-(methylsulfonyl)phenyl)propanoic acid	851785-70-1	C20H20Cl2N2O5S	471.361
  立他斯特杂质	benzyl (S)-2-[2-(tert-butoxycarbonyl)-5,7-dichloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6-carboxamido]-3-[3-(methylsulfonyl)phenyl]propanoate	1194550-61-2	C32H34Cl2N2O7S	661.603
  ——	2-(benzofuran-6-carbonyl)-5,7-dichloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6-carboxylic acid	——	C19H13Cl2NO4	390.223
  ——	2-(benzofuran-6-carbonyl)-5,7-dichloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6-methyl carboxylate	851784-92-4	C20H15Cl2NO4	404.249
  N-Boc-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酸	2-(tert-butoxycarbonyl)-5,7-dichloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6-carboxylic acid	851784-82-2	C15H17Cl2NO4	346.21
  N-Boc-5,7-二氯-6-甲酸甲酯-1,2,3,4-四氢异喹啉	2-(tert-butyl) 6-methyl 5,7-dichloro-3,4-dihydroisoquinoline-2,6(1Η)-dicarboxylate	851784-80-0	C16H19Cl2NO4	360.237
  (((三氟甲基)磺酰基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯	tert-Butyl 5,7-dichloro-6-(((trifluoromethyl)sulfonyl)oxy)-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate	851784-78-6	C15H16Cl2F3NO5S	450.263

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  立他司特 在 4-二甲氨基吡啶 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 832.0h， 生成 2-(((S)-2-(2-(benzofuran-6-carbonyl)-5,7-dichloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6-carboxamido)-3-(3-(methylsulfonyl)phenyl)propanoyl)oxy)ethyl 5-((R)-1,2-dithiolan-3-yl)pentanoate
  参考文献：
  名称：

  [EN] COMPOUNDS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF OCULAR DISORDERS
  [FR] COMPOSÉS ET PROCÉDÉS POUR LE TRAITEMENT DE TROUBLES OCULAIRES

  摘要：

  Described herein are compositions and methods for the treatment or prevention of ocular surface disorders including meibomian gland dysfunction, blepharitis, dry eye disease and other inflammatory and/or infectious diseases of the anterior surface of the eye(s). Said compositions and methods comprise keratolytic conjugates which demonstrate keratolytic activity, and anti-inflammatory or other desirable activities. Topical administration of said compositions to the eyelid margin or surrounding areas provides therapeutic benefit to patients suffering from ocular surface disorders.

  公开号：

  WO2022084739A1
• 作为产物：
  描述：

  (S)-methyl 2-(2-(benzofuran-6-carbonyl)-5,7-dichloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6-carboxamido)-3-(3-(methylsulfonyl)phenyl)propionate 在 N,N-二异丙基乙胺 、 sodium hydroxide 作用下， 以 水 、 丙酮 为溶剂， 以95.3%的产率得到立他司特
  参考文献：
  名称：

  立他司特的制备方法及其中间体化合物

  摘要：

  本发明涉及立他司特的制备方法及其中间体化合物。具体而言，本发明涉及立他司特的合成方法、用于合成立他司特的关键中间体、其溶剂化物以及其在碱性条件下水解制备立他司特的方法。

  公开号：

  CN113880819A

文献信息

• [EN] LFA-1 INHIBITOR AND POLYMORPH THEREOF<br/>[FR] INHIBITEUR DE LFA-1 ET POLYMORPHE DE CELUI-CI
  申请人：SARCODE BIOSCIENCE INC

  公开号：WO2014018748A1

  公开（公告）日：2014-01-30

  Methods of preparation and purification of a compound, intermediates thereof, a polymorph thereof, and related compounds are disclosed. Formulations and uses thereof in the treatment of LFA -1 mediated diseases are also disclosed.

  公开了化合物的制备和纯化方法、其中间体、多晶型及相关化合物。还公开了该化合物的制剂以及在治疗LFA-1介导疾病中的用途。
• [EN] PROCESSES FOR THE PREPARATION OF (S)-2-(2-(BENZOFURAN-6-CARBONYL)-5,7-DICHLORO-1,2,3,4-TETRAHYDROISOQUINOLINE-6-CARBOXAMIDO)-3-(3-(METHYLSULFONYL)PHENYL) PROPANOIC ACID AND POLYMORPHS THEREOF<br/>[FR] PROCÉDÉS POUR LA PRÉPARATION DE L'ACIDE (S)-2-(2-(BENZOFURAN-6-CARBONYL)-5,7-DICHLORO-1,2,3,4-TÉTRAHYDROISOQUINOLÉINE-6-CARBOXAMIDO)-3-(3-(MÉTHYLSULFONYL)PHÉNYL)PROPANOÏQUE ET DE POLYMORPHES DE CELUI-CI
  申请人：MSN LABORATORIES PRIVATE LTD R&D CENTER

  公开号：WO2019043724A1

  公开（公告）日：2019-03-07

  The present invention relates to various processes for the preparation of (S)-2-(2- (benzofuran-6-carbonyl)-5,7-dichloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6-carboxamido)-3-(3- (methylsulfonyl)phenyl)propanoic acid represented by the following structural formula-1. The said processes for the preparation of compound of formula-1 proceed through various novel intermediate compounds. The present invention also relates to novel crystalline polymorphs of compound of formula-1 and processes for preparation thereof.

  本发明涉及各种制备(S)-2-(2-(苯并呋喃-6-甲酰)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧胺基)-3-(3-(甲磺酰基)苯基)丙酸的方法，该化合物由以下结构式-1表示。所述制备化合物的方法通过各种新颖的中间化合物进行。本发明还涉及化合物的新晶型多晶形态及其制备方法。
• [EN] NOVEL PROCESS FOR THE PREPARATION OF LIFITEGRAST<br/>[FR] NOUVEAU PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE LIFITEGRAST
  申请人：MANKIND PHARMA LTD

  公开号：WO2019073325A1

  公开（公告）日：2019-04-18

  The present invention relates to a novel process for the preparation of lifitegrast of Formula (I). The present invention further provides a novel process for the purification of lifitegrast of Formula (I).

  本发明涉及一种制备化合物lifitegrast的新方法（式I）。本发明还提供了一种用于提纯化合物lifitegrast的新方法（式I）。
• PROCESS FOR PREPARING LIFITEGRAST AND INTERMEDIATES THEREOF
  申请人：ScinoPharm Taiwan, Ltd.

  公开号：US20190002445A1

  公开（公告）日：2019-01-03

  The present disclosure provides efficient, economical, and improved processes for synthesizing lifitegrast and intermediates thereof. The currently discloses processes provide a direct synthetic route, avoiding protection or deprotection steps. The currently disclosed process also provides processes for synthesizing lifitegrast using a reduced number of synthetic steps.

  本公开提供了合成利非替格和其中间体的高效、经济、改进的过程。目前公开的过程提供了一条直接的合成路线，避免了保护或脱保护步骤。目前公开的过程还提供了使用较少合成步骤合成利非替格的方法。
• [EN] PROCESS FOR PREPARING AND PURIFYING THE LFA-1 ANTAGONIST LIFITEGRAST<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION ET DE PURIFICATION DE LIFITEGRAST ANTAGONISTE DE LFA-1
  申请人：INTERQUIM SA

  公开号：WO2019020580A1

  公开（公告）日：2019-01-31

  The invention relates to a process for the preparation of lifitegrast (I) comprising a) reacting benzofuran-6-carboxylic acid (II) with a non- chlorinated carboxyl activating agent; and b) reacting the activated compound obtained in step a) with compound (III) or a salt thereof to give lifitegrast. It also relates to a process for the purification of lifitegrast (I) by i) reacting lifitegrast with dicyclohexylamine to give the dicyclohexylamine salt of lifitegrast (la); ii) isolating the salt from the reaction medium; iii) converting the isolated salt into lifitegrast by treatment with an acid; and iv) isolating lifitegrast from the reaction medium. It also relates to the dicyclohexylamine salt of lifitegrast (la) and to a process for its preparation. (Formula I, III)

  该发明涉及一种制备利非替格雷斯特（I）的方法，包括a）将苯并呋喃-6-羧酸（II）与非氯化羧基活化剂反应；和b）将步骤a）获得的活化化合物与化合物（III）或其盐反应以得到利非替格雷斯特。还涉及一种通过i）将利非替格雷斯特与二环己胺反应以得到利非替格雷斯特的二环己胺盐（la）；ii）从反应介质中分离盐；iii）通过用酸处理分离的盐将其转化为利非替格雷斯特；和iv）从反应介质中分离利非替格雷斯特的利非替格雷斯特纯化方法。还涉及利非替格雷斯特的二环己胺盐（la）及其制备方法。