CPI-1205 | 1621862-70-1

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 英文名称: CPI-1205
• 英文别名: (R)-N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-methyl-1-(1-(1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl)ethyl)-1H-indole-3-carboxamide；lirametostat；Cpi-1205；N-[(4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1H-pyridin-3-yl)methyl]-2-methyl-1-[(1R)-1-[1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl]ethyl]indole-3-carboxamide
• CAS: 1621862-70-1
• 化学式: C₂₇H₃₃F₃N₄O₃
• 分子量: 518.579
• InChiKey: HPODOLXTMDHLLC-QGZVFWFLSA-N

物化性质

• 沸点：
  692.5±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.31±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.3
• 重原子数：
  37
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.48
• 拓扑面积：
  75.6
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

制备方法与用途

生物活性

Lirametostat (CPI-1205) 是一种具有口服生物活性的选择性组蛋白赖氨酸甲基转移酶EZH2抑制剂。在细胞外试验中，其对EZH2的IC50值为2 nM，而对EZH1的IC50值为52 nM，显示出潜在的抗肿瘤活性。

靶点

Target	Value
EZH2 (Cell-free assay)	2 nM
EZH1 (Cell-free assay)	52 nM

体外研究

在多发性骨髓瘤和浆细胞瘤细胞模型中，处理CPI-1205能够诱导细胞凋亡。

体内研究

Lirametostat (CPI-1205) 在体内实验中表现出极好的口服生物利用度。重复给药过程中，动物对药物耐受性良好，没有明显体重下降。在大鼠和狗中的血液清除率较高（大鼠：3.19 L/h/kg；狗：1.41 L/h/kg），同时这两种物种的口服利用率分别为44.6% 和 46.2%。毒性检测结果显示该药物耐受良好，且在恢复期间毒性作用是可逆的。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2,4-二甲氧基-6-甲基烟腈 在 盐酸 、 氢气 、 sodium methylate 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 29.5h， 生成 CPI-1205
  参考文献：
  名称：

  （R）-N -（（4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2，二氢吡啶基-3-基）甲基）-2-甲基-1-（1-（1-（2， 2,2-三氟乙基）哌啶丁-4-基）乙基）-1 H-吲哚-3-羧酰胺（CPI-1205）是组蛋白甲基转移酶EZH2的强效和选择性抑制剂，适用于B细胞淋巴瘤的I期临床试验

  摘要：

  已显示，通过在组蛋白3的赖氨酸27上安装甲基化标记，多梳抑制复合物2（PRC2）在转录沉默中起主要作用。PRC2功能失调与某些恶性肿瘤和不良预后相关。EZH2是PRC2复合物的催化引擎，因此代表了药理学干预的主要候选肿瘤学靶标。在这里，我们报告了我们基于吲哚的EZH2抑制剂系列的优化，该系列导致了CPI-1205的鉴定，CPI-1205是高效的（生化IC 50 = 0.002μM，细胞EC 50= 0.032μM）和EZH2的选择性抑制剂。当以160 mg / kg BID剂量给药时，该化合物在Karpas-422异种移植模型中显示出强大的抗肿瘤作用，目前处于I期临床试验中。另外，我们公开了与人PRC2复合物结合的抑制剂系列的共晶体结构。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.6b01315

文献信息

• [EN] AMINE-LINKED C3-GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN DEGRADATION<br/>[FR] DÉGRONIMÈRES DE C3-GLUTARIMIDE LIÉS À UNE AMINE POUR LA DÉGRADATION DE PROTÉINES CIBLES
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017197051A1

  公开（公告）日：2017-11-16

  This invention provides amine-linked C3-glutarimide Degronimers and Degrons for therapeutic applications as described further herein, and methods of use and compositions thereof as well as methods for their preparation.

  这项发明提供了胺连接的C3-戊二酰亚胺Degronimers和Degrons，用于治疗应用，如本文进一步描述的，以及它们的使用方法、组合物以及它们的制备方法。
• [EN] C3-CARBON LINKED GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN DEGRADATION<br/>[FR] DÉGRONIMÈRES DE TYPE GLUTARIMIDE LIÉS AU CARBONE C3 POUR LA DÉGRADATION DE PROTÉINES CIBLES
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017197046A1

  公开（公告）日：2017-11-16

  This invention provides Degronimers that have carbon-linked E3 Ubiquitin Ligase targeting moieties (Degrons), which can be linked to a targeting ligand for a protein that has been selected for in vivo degradation, and methods of use and compositions thereof as well as methods for their preparation.

  这项发明提供了一种Degronimers，它具有碳连接的E3泛素连接酶靶向基团（Degrons），可以与一个靶向配体相连，该配体针对的是在体内被选为降解的蛋白质，以及它们的使用方法和组成，以及它们的制备方法。
• [EN] MACROCYCLIC AZOLOPYRIDINE DERIVATIVES AS EED AND PRC2 MODULATORS<br/>[FR] DÉRIVÉS D'AZOLOPYRIDINE MACROCYCLIQUES UTILISÉS EN TANT QUE MODULATEURS EED ET PRC2
  申请人：FULCRUM THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2020190754A1

  公开（公告）日：2020-09-24

  The invention relates to modulators of Embryonic Ectoderm Development (EED) and/or Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2) useful in the treatment of disorders and diseases associated with EEC and PRC2, being macrocyclic azolopyridine derivatives and compositions thereof of Formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, enantiomer, isomer, or tautomer thereof, wherein X1, X2, X3, A1, A2, Y, R1, R2, R3, and R4 are as described herein.

  本发明涉及用于治疗与Embryonic Ectoderm Development (EED)和/或Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2)相关的疾病和障碍的调节剂，是式(I)所示的宏环唑啉衍生物及其组合物，或其药用可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、对映体、异构体或互变异构体，其中X1、X2、X3、A1、A2、Y、R1、R2、R3和R4如本文所述。
• [EN] HETEROCYCLIC DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN DEGRADATION<br/>[FR] DÉGRONIMÈRES HÉTÉROCYCLIQUES POUR LA DÉGRADATION DE PROTÉINES CIBLES
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017197055A1

  公开（公告）日：2017-11-16

  This invention provides heterocyclic compounds that bind to E3 Ubiquitin Ligase (typically through cereblon) ("Degrons"), which can be used as is or linked to a Targeting Ligand for a selected Target Protein for therapeutic purposes and methods of use and compositions thereof as well as methods for their preparation.

  这项发明提供了结合到E3泛素连接酶（通常通过cereblon）的杂环化合物（“Degrons”），可以直接使用，也可以与靶向配体连接到选择的靶蛋白上，用于治疗目的，以及它们的使用方法、组合物以及制备方法。
• [EN] TARGETED PROTEIN DEGRADATION<br/>[FR] DÉGRADATION CIBLÉE DE PROTÉINES
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2020132561A1

  公开（公告）日：2020-06-25

  This invention provides pharmaceutical protein degraders and E3 ubiquitin ligase binders for therapeutic applications as described further herein.

  这项发明提供了用于治疗应用的药用蛋白质降解剂和E3泛素连接酶结合物。