Dxd | 1599440-33-1

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 生物碱及其衍生物 - 喜树碱
• 英文名称: Dxd
• 英文别名: N-[(10S,23S)-10-ethyl-18-fluoro-10-hydroxy-19-methyl-5,9-dioxo-8-oxa-4,15-diazahexacyclo[14.7.1.02,14.04,13.06,11.020,24]tetracosa-1,6(11),12,14,16,18,20(24)-heptaen-23-yl]-2-hydroxyacetamide
• CAS: 1599440-33-1
• 化学式: C₂₆H₂₄FN₃O₆
• 分子量: 493.491
• InChiKey: PLXLYXLUCNZSAA-QLXKLKPCSA-N

物化性质

• 沸点：
  957.9±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.57±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO:40.0(最大浓度 mg/mL);81.06(最大浓度 mM)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0
• 重原子数：
  36
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  129
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 包装等级：
  III
• 危险类别：
  6.1
• 危险性防范说明：
  P501,P270,P264,P301+P310+P330,P405
• 危险品运输编号：
  2811
• 危险性描述：
  H301

制备方法与用途

生物活性

Dxd (Exatecan derivative for ADC) 是一种有效的 DNA topoisomerase I 抑制剂，IC50 值为 0.31 μM，可用作靶作用于 HER2 的 抗体偶联药物 ADC (DS-8201a) 的有效载荷。

靶点

Topoisomerase I 0.31 μM (IC 50 )

Camptothecins

体外研究

Dxd (Exatecan derivative for ADC) is a potent DNA topoisomerase I inhibitor, with an IC ₅₀ of 0.31 μM, used as a conjugated drug of HER2-targeting ADC (DS-8201a). Dxd is cytotoxic to human cancer cell lines of KPL-4, NCI-N87, SK-BR-3, and MDA-MB-468 with IC ₅₀ s of 1.43 nM-4.07 nM, but the control IgG-ADC (Dxd is the payload) shows no inhibition on the four cell lines (with HER2 expression). DS-8201a (Dxd is the payload) displays significant suppression on the HER2-positive KPL-4, NCI-N87, and SK-BR-3 cell lines, with IC ₅₀ values of 26.8, 25.4, and 6.7 ng/mL, respectively, but with no such inhibition on MDA-MB-468 (IC ₅₀ , >10,000 ng/mL).

体内研究

DS-8201a (Dxd is the payload, 10 mg/kg, i.v.) shows potent antitumor activity in HER2-positive models with KPL4, JIMT-1, and Capan-1 and in HER2 low-expressing ST565 and ST313 models with HER2 IHC 1+/FISH-negative expression.

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  Dxd 在 四(三苯基膦)钯 、 N-甲基苯胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 6.0h， 生成 2-(((1S,9S)-9-ethyl-5-fluoro-9-hydroxy-4-methyl-10,13-dioxo-2,3,9,10,13,15-hexahydro-1H,12H-benzo[de]pyrano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-1-yl)amino)-2-oxoethyl dihydrogen phosphate
  参考文献：
  名称：

  [EN] ANTIBODY-MULTIDRUG CONJUGATE PRECURSOR AND SYNTHETIC INTERMEDIATE THEREOF
  [FR] PRÉCURSEUR DE CONJUGUÉ ANTICORPS-MULTIMÉDICAMENTS ET INTERMÉDIAIRE SYNTHÉTIQUE DE CELUI-CI
  [JA] 抗体・複数薬物コンジュゲート前駆体およびその合成中間体

  摘要：

  提供一种共轭物前体，以进一步推动传统抗体-药物共轭物的发展，从而获得更有用的抗肿瘤药物。抗体-多药共轭物前体或其盐类，以及其合成中间体或盐类，由以下通式（I）表示：[式中，符号的含义见说明书]。

  公开号：

  WO2023234427A1
• 作为产物：
  描述：

  2-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)-N-((1S,9S)-9-ethyl-5-fluoro-9-hydroxy-4-methyl-10,13-dioxo-2,3,9,10,13,15-hexahydro-1H,12H-benzo[de]pyrano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-1-yl)acetamide 在 四丁基氟化铵 、 溶剂黄146 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 以95 %的产率得到Dxd
  参考文献：
  名称：

  WO2022/205111

  摘要：

  公开号：

文献信息

• [EN] ANTI-FGFR2 ANTIBODIES AND METHODS OF USE THEREOF<br/>[FR] ANTICORPS ANTI-FGFR2 ET LEURS MÉTHODES D'UTILISATION
  申请人：REGENERON PHARMA

  公开号：WO2022087243A1

  公开（公告）日：2022-04-28

  Provided herein are monoclonal antibodies, and antigen-binding fragments thereof, that bind fibroblast growth factor receptor 2 (FGFR2), and methods of use thereof and methods of use thereof. Also included are antibody-drug conjugates (ADCs) comprising the anti-FGFR2 antibodies or antigen-binding fragments thereof linked to a cytotoxic agent, radionuclide, or other moiety, as well as methods of treatment using the same.

  本文提供了单克隆抗体及其抗原结合片段，可结合成纤维母细胞生长因子受体2（FGFR2），以及其使用方法和治疗方法。还包括抗体药物偶联物（ADCs），其中包括与细胞毒性剂、放射性核素或其他基团结合的抗-FGFR2抗体或其抗原结合片段，以及使用它们的治疗方法。
• [EN] CAMPTOTHECIN ANALOGS CONJUGATED TO A GLUTAMINE RESIDUE IN A PROTEIN, AND THEIR USE<br/>[FR] CONJUGUÉS PROTÉINE-MÉDICAMENT COMPRENANT DES ANALOGUES DE CAMPTOTHÉCINE ET PROCÉDÉS D'UTILISATION ASSOCIÉS
  申请人：REGENERON PHARMA

  公开号：WO2023137026A1

  公开（公告）日：2023-07-20

  Described herein are protein-drug conjugates and compositions thereof that are useful, for example, for target-specific delivery of therapeutic moieties, e.g., camptothecin analogs and/or derivatives. In certain embodiments, provided are specific and efficient methods for producing protein-drug constructs (e.g., antibody-drug conjugates) utilizing a combination of transglutaminase and 1,3-cycloaddition techniques. Camptothecin analogs, antibody-drug conjugates, and compositions which comprise glutaminyl-modified antibodies and camptothecin analog payloads and are provided.

  本文描述的是蛋白质-药物共轭物及其组合物，可用于靶向特异性递送治疗分子，例如喜树碱类似物和/或衍生物。在某些实施方案中，提供了利用转谷氨酰胺酶和 1,3-氰基加成技术组合生产蛋白质-药物构建物（如抗体-药物共轭物）的特异而有效的方法。提供了喜树碱类似物、抗体-药物共轭物以及包含谷氨酰胺基修饰的抗体和喜树碱类似物有效载荷的组合物。
• ANTI-HER2 ANTIBODY-DRUG CONJUGATE
  申请人：Daiichi Sankyo Company, Limited

  公开号：EP3101032A1

  公开（公告）日：2016-12-07

  As an antitumor drug which is excellent in terms of antitumor effect and safety and has an excellent therapeutic effect, there is provided an antibody-drug conjugate in which an antitumor compound represented by the following formula is conjugated to an anti-HER2 antibody via a linker having a structure represented by the following formula: -L1-L2-LP-NH- (CH2) n1-La-(CH2)n2-C(=O)- wherein the anti-HER2 antibody is connected to the terminal L1, and the antitumor compound is connected to the carbonyl group of the -(CH2)n2-C(=O)-moiety with the nitrogen atom of the amino group at position 1 as the connecting position.

  作为一种抗肿瘤效果和安全性极佳且治疗效果极佳的抗肿瘤药物，本发明提供了一种抗体-药物共轭物，其中下式表示的抗肿瘤化合物通过具有下式表示的结构的连接体与抗 HER2 抗体共轭：-L1-L2-LP-NH-(CH2)n1-La-( )n2-C(=O)-其中，抗 HER2 抗体与末端 L1 连接，抗肿瘤化合物与-( )n2-C(=O)-分子的羰基连接，以位于位置 1 的氨基的氮原子作为连接位置。
• (ANTI-HER2 ANTIBODY)-DRUG CONJUGATE
  申请人：Daiichi Sankyo Co., Ltd.

  公开号：EP3130608A1

  公开（公告）日：2017-02-15

  As an antitumor drug which is excellent in terms of antitumor effect and safety and has an excellent therapeutic effect, there is provided an antibody-drug conjugate in which an antitumor compound represented by the following formula is conjugated to an anti-HER2 antibody via a linker having a structure represented by the formula: L1-L2-LP-NH-(CH2)n1-La-Lb-Lc or -L1-L2-LP-wherein the anti-HER2 antibody is connected to the terminal L1, and the antitumor compound is connected to the terminal Lc or LP with the nitrogen atom of the amino group at position 1 as the connecting position.

  作为一种抗肿瘤效果和安全性极佳且治疗效果极佳的抗肿瘤药物，本发明提供了一种抗体-药物共轭物，其中下式表示的抗肿瘤化合物通过具有下式表示的结构的连接体与抗 HER2 抗体共轭：L1-L2-LP-NH-(CH2)n1-La-Lb-Lc或-L1-L2-LP-其中，抗 HER2 抗体与末端 L1 连接，抗肿瘤化合物与末端 Lc 或 LP 连接，连接位置为 1 位氨基的氮原子。
• LINKERS FOR ANTIBODY-DRUG CONJUGATES
  申请人：Daiichi Sankyo Company, Limited

  公开号：EP3342785A1

  公开（公告）日：2018-07-04

  As an intermediate compound for preparing an antibody-drug conjugate in which an antitumor compound is conjugated to an antibody via a linker having a structure represented by the following formula: -L1-L2-LP-NH-(CH2)n1-La-Lb-Lc- wherein the antibody is connected to the terminal of L1, and the antitumor compound is connected to the terminal of Lc with the nitrogen atom of the amino group at position 1 as a connecting position, provided is N-[6-(2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)hexanoyl]glycylglycyl-L-phenylalanyl-N-[(carboxymethoxy)methyl]glycinamide represented by the following formula:

  作为制备抗体-药物共轭物的中间化合物，其中抗肿瘤化合物通过具有下式结构的连接体与抗体连接：-L1-L2-LP-NH-(CH2)n1-La-Lb-Lc- 其中抗体连接到 L1 的末端，抗肿瘤化合物连接到 Lc 的末端，以位于第 1 位的氨基的氮原子为连接位、提供了由下式表示的 N-[6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰基]甘氨酰甘氨酰-L-苯丙氨酰-N-[(羧基甲氧基)甲基]甘氨酰胺：