(1R,9S)-1-amino-13-ethylidene-11-methyl-6-azatricyclo[7.3.1.02,7]trideca-2(7),3,10-trien-5-one | 102518-79-6

• 物质功能分类: 原料药 - 神经系统用药 - 拟胆碱药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 英文名称: (1R,9S)-1-amino-13-ethylidene-11-methyl-6-azatricyclo[7.3.1.02,7]trideca-2(7),3,10-trien-5-one
• CAS: 102518-79-6
• 化学式: C₁₅H₁₈N₂O
• 分子量: 242.32
• InChiKey: ZRJBHWIHUMBLCN-MEBBXXQBSA-N

物化性质

• 熔点：
  211-216oC
• 比旋光度：
  D -147° (c = 0.36 in CH3OH) (Ayer); D24.5 -150.4° (c = 0.498 in MeOH) (Liu)
• 沸点：
  505.0±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.20±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  不溶于水； DMSO 中≥12.12 mg/mL；乙醇中≥23.13 mg/mL
• LogP：
  0.833 (est)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0
• 重原子数：
  18
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.4
• 拓扑面积：
  55.1
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  2

安全信息

• 危险品标志：
  T+
• 安全说明：
  S26,S36/37/39,S45
• 危险类别码：
  R26/27/28,R36/37/38
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2933990090
• 危险品运输编号：
  UN 1544 6.1/PG 2
• RTECS号：
  PB9185700

制备方法与用途

千层塔提取物——石杉碱甲是从中药石杉属植物千层塔中提炼的一种天然植物碱。它是一种强效、可逆且高选择性的第二代乙酰胆碱酯酶抑制剂，外观呈微黄色至白色结晶性粉末，易溶于氯仿，溶于甲醇和乙醇，微溶于水，具有较高的脂溶性，分子量较小，能很好地穿透血脑屏障。进入大脑后，主要分布于与学习和记忆密切相关的额叶、颞叶、海马等区域，在低剂量下对乙酰胆碱酯酶有强大的抑制作用，使神经突触间隙中的乙酰胆碱含量显著增加，从而增强神经元兴奋传导，强化学习与记忆脑区的兴奋。因此，石杉碱甲能提高认知功能、增强记忆保持和促进记忆再现，是目前治疗阿尔茨海默病（老年性痴呆症）最成功的药物之一。

乙酰胆碱酯酶

乙酰胆碱酯酶是一种分解神经递质乙酰胆碱的酶，在大脑中负责大量神经元突触功能及中枢神经系统中的神经兴奋。一个乙酰胆碱酯酶分子可以降低大约25000个乙酰胆碱分子的功能。这种酶的抑制剂常用于制造神经毒气，因为体内乙酰胆碱过多会导致肌肉麻痹和窒息死亡。

适应症

石杉碱甲是一种可逆性强效的胆碱酯酶抑制剂，作用优于毒扁豆碱、新斯的明和Tacrine。它适用于重症肌无力治疗，有效率达99%。临床试验表明本品可用于良性记忆障碍，提高患者指向记忆、联想学习、图像回忆、无意义图形再认及人像回忆等能力，对正常人的学习与记忆也有增强作用；本品对痴呆患者和脑器质性病变引起的记忆障碍亦有改善作用。

临床上石杉碱甲可用于以下症状的治疗：

1. 治疗并改善中老年记忆功能减退，提高联想回忆功能；
2. 用于神经衰弱伴发的记忆障碍；
3. 提升间接电刺激神经导致肌肉收缩振幅和增强大鼠记忆功能的作用均强于毒扁豆碱，但毒性较低，作用时间较长。

HPLC 法测定石杉碱甲含量

[供试品]：石杉科植物千层塔（Huperzia serrata (Thunb) Trev.）的提取物加工成胶囊剂。 (1) 色谱条件：色谱柱为Alltima C18柱，流动相为甲醇-0.1mol/L乙酸铵缓冲液(pH6.0)，流速0.6ml/min，检测波长308nm，柱温室温。 (2) 对照品溶液的配制：取适量石杉碱甲对照品，加流动相制成每毫升含0.005mg的对照品溶液。 (3) 样品溶液的制备：取适量石杉碱甲胶囊内容物（相当于石杉碱甲0.125mg），置25ml量瓶中，用流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为样品溶液。 (4) 测定：分别取对照品及样品溶液各20μl进样分析。

化学性质

石杉碱甲来源于石杉科植物千层塔（Huperzia serrata (Thumb.) Trev.）。

用途

石杉碱甲不仅能有效预防中老年人脑神经衰弱，恢复脑神经功能，活化脑神经传递物质，还是目前治疗良性记忆障碍的新药。此外，它还通过抑制胆碱酯酶活性和影响自由基系统、降低生长抑素、细胞内[Ca2+]、谷氨酸含量以及提高钙调蛋白(CaM)及其信使核糖核酸(CaM mRNA)表达水平等多种药理机制来提高认知功能和学习记忆能力。

文献信息

• COMBINATION OF A NSPACHA (PERIPHERAL ANTICHOLINERGIC AGENT) LIKE SOLIFENACIN AND AN ACHEI (ACETYL CHOLINE ESTERASE INHIBITOR) LIKE DONEPEZIL FOR TREATING DEMENTIA
  申请人：Chase Pharmaceuticals Corporation

  公开号：EP3178477A1

  公开（公告）日：2017-06-14

  There is described a method for increasing the maximal tolerated dose and thus the efficacy of an acetyl choline esterase inhibitor (AChEI) in a patient suffering from an Alzheimer type dementia by decreasing concomitant adverse effects by administration of said AChEI in combination with a non-selective, peripheral anticholinergic agent, whereby an enhanced acetyl choline esterase inhibition in the CNS of said patient is achieved and alleviation of the symptoms of Alzheimer type dementia in said patient is thereby improved to a greater extent. The use of a non-selective, peripheral anticholinergic agent (nsPAChA) for the preparation of a pharmaceutical composition for increasing the maximal tolerated dose and thus the efficacy of an acetyl choline esterase inhibitor (AChEI) in a patient suffering from an Alzheimer type dementia and pharmaceutical compositions comprising a non-selective peripheral anticholinergic agent of formula II as illustrated in the description and an acetylcholine esterase inhibitor are also described.

  本文描述了一种方法，通过将乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEI）与一种非选择性外周抗胆碱能药物联合使用，降低伴随的不良反应，从而提高乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEI）在阿尔茨海默型痴呆患者中的最大耐受剂量，进而提高其疗效、外周抗胆碱能药物，从而增强对患者中枢神经系统中乙酰胆碱酯酶的抑制作用，并在更大程度上缓解患者的阿尔茨海默型痴呆症状。此外，还描述了使用非选择性外周抗胆碱能剂（nsPAChA）制备药物组合物，以提高最大耐受剂量，从而提高乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEI）在阿尔茨海默型痴呆症患者中的疗效，以及包含描述中所示式 II 的非选择性外周抗胆碱能剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂的药物组合物。
• Oxybutynin transdermal therapeutic system muscarinic agonist combination
  申请人：CHASE PHARMACEUTICALS CORPORATION

  公开号：US10596139B2

  公开（公告）日：2020-03-24

  Pharmaceutical compositions and combinations containing a muscarinic receptor antagonist, such as oxybutynin in a transdermal therapeutic system, and a muscarinic receptor agonist, optionally with an acetyl cholinesterase inhibitor, and methods of using the same for treatment of hypocholinergic disorders of the central nervous system such as Alzheimer type dementia. The respective pharmaceutical compositions and combinations of the present invention allow for safe administration of high doses of muscarinic receptor agonist, and improved efficacy of the muscarinic receptor agonist for treatment of hypocholinergic disorders of the central nervous system. The pharmaceutical compositions and combinations also allow for a maximum supply of acetylcholine to the central nervous system, when an acetyl cholinesterase inhibitor is used in combination with a muscarinic receptor antagonist and a muscarinic receptor agonist.

  含有毒蕈碱受体拮抗剂（如透皮治疗系统中的奥昔布宁）和毒蕈碱受体激动剂（可选择与乙酰胆碱酯酶抑制剂一起使用）的药物组合物和组合物，以及使用这些药物组合物和组合物治疗中枢神经系统低胆碱能疾病（如阿尔茨海默型痴呆症）的方法。本发明的各种药物组合物和组合物可以安全地施用大剂量毒蕈碱受体激动剂，并提高毒蕈碱受体激动剂治疗中枢神经系统低胆碱能疾病的疗效。当乙酰胆碱酯酶抑制剂与毒蕈碱受体拮抗剂和毒蕈碱受体激动剂联合使用时，本发明的药物组合物和复方制剂还能最大限度地向中枢神经系统提供乙酰胆碱。
• COMBINATION FOR TREATING ALZHEIMER-TYPE DEMENTIA
  申请人：Chase Pharmaceuticals Corporation

  公开号：EP2478099B1

  公开（公告）日：2019-06-05
• USE AND COMPOSITION FOR TREATING DEMENTIA
  申请人：Chase Thomas N.

  公开号：US20130158012A1

  公开（公告）日：2013-06-20

  There is described a method for increasing the maximal tolerated dose and thus the efficacy of an acetyl choline esterase inhibitor (AChEI) in a patient suffering from an Alzheimer type dementia by decreasing concomitant adverse effects by administration of said AChEI in combination with a non-selective, peripheral anticholinergic agent, whereby an enhanced acetyl choline esterase inhibition in the CNS of said patient is achieved and alleviation of the symptoms of Alzheimer type dementia in said patient is thereby improved to a greater extent. The use of a non-selective, peripheral anticholinergic agent (nsPAChA) for the preparation of a pharmaceutical composition for increasing the maximal tolerated dose and thus the efficacy of an acetyl choline esterase inhibitor (AChEI) in a patient suffering from an Alzheimer type dementia and pharmaceutical compositions comprising a non-selective peripheral anticholinergic agent of formula II as illustrated in the description and an acetylcholine esterase inhibitor are also described.
• COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING COGNITIVE DEFICITS
  申请人：Casadesus Smith Gemma

  公开号：US20130190230A1

  公开（公告）日：2013-07-25

  A method of treating or preventing cognitive impairment deficits in subjects with age-associated cognitive decline or a dementing illness includes administering to the subject a therapeutically effective amount of amylin, an amylin agonist, or an amylin derivative to treat the cognitive impairment or deficit.