5-(3,3-dimethyl-1-triazeno)imidazone-4-carboxamide | 4342-03-4

• 物质功能分类: 原料药 - 抗肿瘤药 - 烷化剂类抗肿瘤药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: 5-(3,3-dimethyl-1-triazeno)imidazone-4-carboxamide
• 英文别名: dacarbazine；DTIC；DIC；Dacarbazine；4-[(E)-dimethylaminodiazenyl]-1H-imidazole-5-carboxamide
• CAS: 4342-03-4
• 化学式: C₆H₁₀N₆O
• 分子量: 182.185
• InChiKey: FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N

物化性质

• 熔点：
  199-205°C
• 沸点：
  315.57°C (rough estimate)
• 密度：
  1.3206 (rough estimate)
• 溶解度：
  微溶于水和无水乙醇，几乎不溶于二氯甲烷。
• LogP：
  -0.240
• 物理描述：
  Dacarbazine appears as white to ivory microcrystals or off-white crystalline solid. (NTP, 1992)
• 颜色/状态：
  IVORY MICROCRYSTALINE SUBSTANCE
• 稳定性/保质期：
  Dacarbazine is extremely light sensitive and rapidly undergoes photodecomposition. Dacarbazine is sensitive to oxidation but is stable in neutral solutions in the absence of light.
• 分解：
  When heated to decomposition /temperature unspecified/, it emits toxic fumes of NOx.
• 解离常数：
  pKa= 4.42

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.6
• 重原子数：
  13
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  99.7
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

ADMET

代谢

肝脏的

Hepatic

来源:DrugBank

代谢

尿液中的5-氨基咪唑-4-甲酰胺（AIC）升高是由达卡巴嗪的代谢产生的，而不是通过抑制从头嘌呤生物合成。

Elevated urinary concn of 5-aminoimidazole-4-carboxamide (AIC) are derived from the catabolism of dacarbazine, rather than by inhibition of de-novo purine biosynthesis.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

老鼠在6小时内通过呼出气体排泄了4%的甲基-(14)C-5-(3,3-二甲基-1-三唑)-咪唑-4-甲酰胺，在24小时内通过尿液排泄了60%。

RATS EXCRETED 4% OF (METHYL-(14)C)-5-(3,3-DIMETHYL-1-TRIAZENO)-IMIDAZOLE-4-CARBOXAMIDE IN EXPIRED AIR IN 6 HR & 60% IN URINE IN 24 HR.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

在人和啮齿类动物中，主要代谢物是5-(3,3-二甲基-1-三唑)咪唑-4-甲酰胺的氨基酸衍生物。人们认为第一步是氧化N-去甲基化，然后自发重排产生...重氮甲烷

IN MAN & IN RODENTS, MAJOR METABOLITE IS AMINO DERIV /OF 5-(3,3-DIMETHYL-1-TRIAZENO)IMIDAZOLE-4-CARBOXAMIDE/. IT IS BELIEVED THAT FIRST STEP IS OXIDATIVE N-DEMETHYLATION, FOLLOWED BY SPONTANEOUS REARRANGEMENT TO YIELD...DIAZOMETHANE

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 毒性总结

LD50=350毫克/千克（小鼠口服）

LD50=350mg/kg (orally in mice)

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

轻度和暂时性的血清转氨酶水平升高在系统性联合化疗过程中并不少见，达卡巴嗪在这些异常中的作用尚不清楚。然而，很少需要因为血清酶水平升高而调整剂量。更重要的是，达卡巴嗪与一种严重且独特的肝脏损伤有关，这种损伤通常在治疗的第二或第三个周期出现，最可能是严重的急性窦状隙阻塞综合征。患者通常会突然出现严重腹部疼痛、血流动力学不稳定以及血清转氨酶水平和凝血酶原时间迅速升高，在1到10天内死亡（案例1和2）。肝脏活检和尸检发现中央静脉周围坏死，伴有窦状隙和小静脉和大肝静脉的阻塞。在某些情况下，还会发现肝梗死。嗜酸性粒细胞浸润很常见，外周血嗜酸性粒细胞也可能存在。与其他烷化剂不同，由达卡巴嗪引起的窦状隙阻塞综合征与通常的化疗剂量有关，而不是用于骨髓移植前骨髓消融的高剂量。现在这种综合征的报告很少，可能是由于使用了较低剂量的达卡巴嗪。

Mild and transient elevations in serum aminotransferase levels are not uncommon during courses of systemic combination chemotherapy and the role of dacarbazine in these abnormalities is not clear. However, dose modification for serum enzyme elevations is rarely necessary. More importantly, dacarbazine is associated with a severe and distinctive liver injury which typically arises during the second or third cycle of therapy and most likely represents severe acute sinusoidal obstruction syndrome. Patients typically develop the sudden onset of severe abdominal pain, hemodynamic instability and rapidly rising levels of serum aminotransferase levels and prothrombin time, with death within 1 to 10 days (Cases 1 and 2). Liver biopsy and necropsy findings indicate centrolobular necrosis with occlusion of sinusoids and small and large hepatic veins. In some cases, hepatic infarcts are found as well. Eosinophilic infiltrations are common and peripheral eosinophilia may also be present. Unlike with other alkylating agents, sinusoidal obstruction syndrome caused by dacarbazine is associated with the usual chemotherapy doses, not the higher doses used in myeloablation in preparation for bone marrow transplantation. This syndrome is now rarely reported, probably because of use of dacarbazine in somewhat lower doses.

来源:LiverTox

毒理性

• 致癌性证据

人类致癌性证据不足。动物致癌性证据充分。总体评估：2B组：该物质可能对人类致癌。

Inadequate evidence of carcinogenicity in humans. Sufficient evidence of carcinogenicity in animals. OVERALL EVALUATION: Group 2B: The agent is possibly carcinogenic to humans.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 致癌性证据

达卡巴嗪：合理预期为人类致癌物。

Dacarbazine: reasonably anticipated to be a human carcinogen.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 致癌物分类

国际癌症研究机构致癌剂：达卡巴嗪

IARC Carcinogenic Agent:Dacarbazine

来源:International Agency for Research on Cancer (IARC)

吸收、分配和排泄

• 吸收

不稳定，缓慢且不完整。

Erratic, slow and incomplete.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

达卡巴嗪主要经过肾小管分泌而不是肾小球滤过。在人体内，达卡巴嗪被广泛降解。除了未改变的达卡巴嗪外，5-氨基咪唑-4-甲酰胺（AIC）是达卡巴嗪在尿液中排出的主要代谢物。

Dacarbazine is subject to renal tubular secretion rather than glomerular filtration. In man, dacarbazine is extensively degraded. Besides unchanged dacarbazine, 5-aminoimidazole -4 carboxamide (AIC) is a major metabolite of dacarbazine excreted in the urine.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

在小鼠注射[(14)C]-5-(3,3-二甲基-1-三唑基)-咪唑-4-羧酰胺15分钟后，(14)C的水平在胃肠道（13%）和肾脏（4%）中相对较高，这表明(14)C通过肝脏和肾脏迅速被消除。

15 MIN AFTER IP INJECTION OF [(14)C]-5-(3,3-DIMETHYL-1- TRIAZENO)-IMIDAZOLE-4-CARBOXAMIDE TO MICE, LEVELS OF (14)C WERE RELATIVELY HIGH IN GI TRACT (13%) & KIDNEYS (4%), INDICATING RAPID HEPATIC & RENAL ELIMINATION OF (14)C.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

在人中，N-去甲基化是主要的代谢途径，21%的口服剂量在6小时内通过呼出的空气排出。当血浆药物水平可以忽略不计时，30分钟内达到药物血浆峰值水平和6小时内高达46%的尿液排泄表明口服剂量在人体患者中很容易被吸收。

IN MAN, N-DEMETHYLATION WAS MAJOR METABOLIC PATHWAY, & 21% OF ORAL DOSE...WAS EXCRETED IN EXPIRED AIR IN 6 HR. THAT ORAL DOSE...WAS READILY ABSORBED IN HUMAN PT WAS INDICATED BY PEAK PLASMA LEVELS OF DRUG IN 30 MIN & URINARY EXCRETION OF UP TO 46% IN 6 HR, WHEN PLASMA DRUG LEVELS WERE NEGLIGIBLE.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

使用药物代谢酶诱导剂预处理动物，导致标记的达卡巴嗪（dacarbazine）中(14)C的放射性碳增加从呼出气中排出，这是因为N-脱甲基酶活性增加。

PRETREATMENT OF ANIMALS WITH INDUCERS OF DRUG-METABOLIZING ENZYMES INCR AMT OF (14)C /FROM LABELED DACARBAZINE/ EXCRETED IN EXPIRED AIR, OWING TO INCR N-DEMETHYLASE ACTIVITY.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 危险品标志：
  T
• 安全说明：
  S36/37/39,S45,S53
• 危险类别码：
  R20/21/22,R45,R36/37/38,R46
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2933290090
• RTECS号：
  NI3950000
• 危险标志：
  GHS07,GHS08
• 危险性描述：
  H302 + H312 + H332,H315,H319,H335,H340,H350
• 危险性防范说明：
  P201,P261,P280,P305 + P351 + P338,P308 + P313

制备方法与用途

抗肿瘤药：达卡巴嗪

达卡巴嗪是一种嘌呤前体类新型抗肿瘤药，能够干扰嘌呤的生物合成，并兼有烷化剂的作用。它对小鼠肉瘤-180、肺癌-755、黑色素瘤B16及白血病L-1210等均有抑制作用，主要在细胞周期的G2期发挥作用，影响RNA和蛋白质合成，其次影响DNA。

口服吸收不完全且个体差异大。一次静脉注射后，30分钟内达到峰值，6小时后消失，在6小时内约30%通过尿液排出。达卡巴嗪不能透过血-脑脊液屏障。

临床主要使用达卡巴嗪的枸橼酸盐形式，呈白色结晶粉末状，水溶液pH值为1.9～2.3。主要用于恶性黑色素瘤，疗效优于羟基脲，与长春碱、卡莫司汀合用可提高疗效。亦用于肺鳞癌和未分化癌、平滑肌肉瘤、纤维肉瘤等，对消化道肿瘤效果不佳。

药效学

达卡巴嗪结构类似于嘌呤生物合成前体（图1），其生物作用与烷化剂相似，为细胞周期非特异性药物。对多种动物实验中的肿瘤有抑制作用，主要作用于G2期，RNA和蛋白质合成的抑制比DNA更大。

药代动力学

由于口服吸收不完全且变化不定，达卡巴嗪仅通过静脉注射给药。它在肝中经过N-去甲基作用成为单甲基形式，进一步代谢成氨基咪唑羧基酰胺（AIC）和重氮甲烷。活性的碳离子源自重氮甲烷。

达卡巴嗪具有双相血浆动力学特性，半衰期分别为19分钟及5小时。主要通过肾小管排泄，在6小时内约40%未改变形式排出，尿中主要代谢产物是AIC。

临床应用

达卡巴嗪对播散的恶性黑色素瘤疗效优于其他抗癌药物。单剂治疗最为常用，亦可与BCG、转移因子及米尔法兰联合使用进行免疫化学联合治疗。此外，它在肺鳞癌、软组织肉瘤和恶性淋巴瘤等肿瘤中也有一定疗效。

注意事项

• 有致突变或致畸作用，可能有致癌性，妊娠期禁用；
• 用药期间停止哺乳；
• 可能干扰诊断剂的血清尿素氮、碱性磷酸酶、丙氨酸氨基转移酶及门冬氨酸氨基转移酶水平；
• 水痘或带状疱疹患者禁止使用，避免活病毒疫苗接种；
• 肾功能损害和感染患者慎用；
• 用药期间应定期检查血尿素氮、肌酐、尿酸、血清胆红素、丙氨酸氨基转移酶、门冬氨酸氨基转移酶及乳酸脱氢酶。

化学性质

达卡巴嗪为微黄色结晶或粉末状，熔点205℃（有报道在250-255℃分解）。易溶于酸，微溶于甲醇和乙醇，不溶于水。遇热易分解，对酸和光不稳定。

用途

达卡巴嗪主要用于抗肿瘤治疗，尤其是恶性黑色素瘤、软组织肉瘤及某些类型的淋巴瘤等，对消化道癌疗效不佳。

生产方法

达卡巴嗪的生产以氰乙酸乙酯为原料，通过加成、胺化、重氮化、偶合、还原、甲酰化、环合、中和、重氮化及缩合步骤制得。涉及中间体包括β-亚胺基-β-乙氧基丙酸乙酯盐酸盐、α-脒基乙酰胺盐酸盐、α-脒基-α-苯偶氮基乙酰胺盐酸盐和5-氨基咪唑-4-羧酰胺盐酸盐。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  5-(3,3-dimethyl-1-triazeno)imidazone-4-carboxamide 以 水 为溶剂， 生成 5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  A new light on the photo-decomposition of the antitumour drug DTIC

  摘要：

  DOI：

  10.1111/j.2042-7158.1981.tb13944.x
• 作为产物：
  描述：

  甲基(5Z)-5-(二甲基氨基亚肼基)咪唑-4-羧酸酯 生成 5-(3,3-dimethyl-1-triazeno)imidazone-4-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  CORNEA, A. F.;IONESCU, D.

  摘要：

  DOI：
• 作为试剂：
  描述：

  (2S)-2-[[3-(2-methoxy-4-pyrazol-1-ylphenyl)-2,5-dimethylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]amino]butanoic acid 、 N-hydroxyacetamidine 在 1-羟基苯并三唑 、 5-(3,3-dimethyl-1-triazeno)imidazone-4-carboxamide 、 N,N-二甲基甲酰胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 0.17h， 生成 [(Z)-1-aminoethylideneamino] (2S)-2-[[3-(2-methoxy-4-pyrazol-1-ylphenyl)-2,5-dimethylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]amino]butanoate
  参考文献：
  名称：

  [EN] CRF RECEPTOR ANTAGONISTS AND METHODS RELATING THERETO
  [FR] ANTAGONISTES DU RECEPTEUR DE CRF ET PROCEDES CORRESPONDANTS

  摘要：

  本发明揭示了可能在治疗各种疾病中发挥作用的CRF受体拮抗剂，包括治疗哺乳动物中CRF高分泌表现的疾病，如中风。本发明的CRF受体拮抗剂具有以下结构(a)，包括其中定义的药用盐、酯、溶剂合物、立体异构体和前药，其中R1、R2、R3、Y、Ar和Het如本文所定义。还揭示了含有CRF受体拮抗剂和药用载体的组合物，以及其使用方法。

  公开号：

  WO2005063756A1

文献信息

• [EN] ACC INHIBITORS AND USES THEREOF<br/>[FR] INHIBITEURS DE L'ACC ET UTILISATIONS ASSOCIÉES
  申请人：GILEAD APOLLO LLC

  公开号：WO2017075056A1

  公开（公告）日：2017-05-04

  The present invention provides compounds I and II useful as inhibitors of Acetyl CoA Carboxylase (ACC), compositions thereof, and methods of using the same.

  本发明提供了化合物I和II，这些化合物可用作乙酰辅酶A羧化酶（ACC）的抑制剂，以及它们的组合物和使用方法。
• [EN] COMPOUNDS AND COMPOSITIONS COMPRISING CDK INHIBITORS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF CANCER<br/>[FR] COMPOSÉS ET COMPOSITIONS COMPRENANT DES INHIBITEURS DES CDK ET MÉTHODES DE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：UNIV GEORGIA STATE RES FOUND

  公开号：WO2010129858A1

  公开（公告）日：2010-11-11

  Disclosed herein are compounds suitable for use as antitumor agents, methods for treating cancer wherein the disclosed compounds are used in making a medicament for the treatment of cancer, methods for treating a tumor comprising, administering to a subject a composition comprising one or more of the disclosed cytotoxic agents, and methods for preparing the disclosed antitumor agents.

  本文披露了适用作抗肿瘤药剂的化合物，用于治疗癌症的方法，其中所披露的化合物用于制备治疗癌症的药物，治疗肿瘤的方法包括向受试者施用包含一种或多种所披露的细胞毒性药剂的组合物，以及制备所披露的抗肿瘤药剂的方法。
• Cobalamin conjugates for anti-tumor therapy
  申请人：Weinshenker M. Ned

  公开号：US20050054607A1

  公开（公告）日：2005-03-10

  The present invention provides a cobalamin-drug conjugate suitable for the treatment of tumor related diseases. Cobalamin is indirectly covalently bound to an anti-tumor drug via a cleavable linker and one or more optional spacers. Cobalamin is covalently bound to a first spacer or the cleavable linker via the 5′-OH of the cobalamin ribose ring. The drug is bound to a second spacer of the cleavable linker via an existing or added functional group on the drug. After administration, the conjugate forms a complex with transcobalamin (any of its isoforms). The complex then binds to a receptor on a cell membrane and is taken up into the cell. Once in the cell, an intracellular enzyme cleaves the conjugate thereby releasing the drug. Depending upon the structure of the conjugate, a particular class or type of intracellular enzyme affects the cleavage. Due to the high demand for cobalamin in growing cells, tumor cells typically take up a higher percentage of the conjugate than do normal non-growing cells. The conjugate of the invention advantageously provides a reduced systemic toxicity and enhanced efficacy as compared to a corresponding free drug.

  本发明提供了一种适用于治疗肿瘤相关疾病的钴胺素-药物结合物。钴胺素通过可切割的连接剂间接共价结合到抗肿瘤药物上，还可以通过一个或多个可选的间隔物。钴胺素通过其核糖环的5'-OH与第一间隔物或可切割连接剂共价结合。药物通过其现有或添加的功能基团与可切割连接剂的第二间隔物结合。在给药后，结合物与转钴胺素（其任何同工异构体）形成复合物。然后，该复合物结合到细胞膜上的受体并被细胞摄取。一旦进入细胞，细胞内酶将切割结合物，从而释放药物。根据结合物的结构，特定类别或类型的细胞内酶影响切割。由于生长细胞对钴胺素的需求量较高，肿瘤细胞通常摄取结合物的比例高于正常非生长细胞。本发明的结合物与相应的游离药物相比，具有较低的全身毒性和增强的疗效。
• [EN] SUBSTITUTED N-HETEROCYCLIC CARBOXAMIDES AS ACID CERAMIDASE INHIBITORS AND THEIR USE AS MEDICAMENTS<br/>[FR] CARBOXAMIDES N-HÉTÉROCYCLIQUES SUBSTITUÉS UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DE LA CÉRAMIDASE ACIDE ET LEUR UTILISATION EN TANT QUE MÉDICAMENTS
  申请人：BIAL BIOTECH INVEST INC

  公开号：WO2021055627A1

  公开（公告）日：2021-03-25

  The invention provides substituted N-heterocyclic carboxamides and related compounds, compositions containing such compounds, medical kits, and methods for using such compounds and compositions to treat a medical disorder, e.g., cancer, lysosomal storage disorder, neurodegenerative disorder, inflammatory disorder, in a patient.

  这项发明提供了替代的N-杂环羧酰胺和相关化合物，含有这些化合物的组合物，医疗工具包，以及使用这些化合物和组合物治疗患者的医疗疾病（例如癌症、溶酶体贮积症、神经退行性疾病、炎症性疾病）的方法。
• [EN] INHIBITORS OF BRUTON'S TYROSINE KINASE<br/>[FR] INHIBITEURS DE TYROSINE KINASE DE BRUTON
  申请人：BIOCAD JOINT STOCK CO

  公开号：WO2018092047A1

  公开（公告）日：2018-05-24

  The present invention relates to a new compound of formula I: or pharmaceutically acceptable salt, solvate or stereoisomer thereof, wherein: V1 is C or N, V2 is C(R2) or N, whereby if V1 is C then V2 is N, if V1 is C then V2 is C(R2), or if V1 is N then V2 is C(R2); each n, k is independently 0, 1; each R2, R11 is independently H, D, Hal, CN, NR'R", C(O)NR'R", C1-C6 alkoxy; R3 is H, D, hydroxy, C(O)C1-C6 alkyl, C(O)C2-C6 alkenyl, C(O)C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkyl; R4 is H, Hal, CN, CONR'R", hydroxy, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy; L is CH2, NH, O or chemical bond; R1 is selected from the group of the fragments, comprising: Fragment 1, Fragment 2, Fragment 3 each A1, A2, A3, A4 is independently CH, N, CHal; each A5, A6, A7, A8, A9 is independently C, CH or N; R5 is H, CN, Hal, CONR'R", C1-C6 alkyl, non-substituted or substituted by one or more halogens; each R' and R" is independently selected from the group, comprising H, C1-C6 alkyl, C1-C6 cycloalkyl, aryl; R6 is selected from the group: [formula II] each R7, R8, R9, R10 is independently vinyl, methylacetylenyl; Hal is CI, Br, I, F, which have properties of inhibitor of Bruton's tyrosine kinase (Btk), to pharmaceutical compositions containing such compounds, and their use as pharmaceuticals for treatment of diseases and disorder.

  本发明涉及一种新的化合物，其化学式为I：或其药学上可接受的盐、溶剂化合物或立体异构体，其中：V1为C或N，V2为C(R2)或N，如果V1为C，则V2为N，如果V1为C，则V2为C(R2)，或者如果V1为N，则V2为C(R2)；每个n，k独立地为0或1；每个R2，R11独立地为H，D，Hal，CN，NR'R"，C(O)NR'R"，C1-C6烷氧基；R3为H，D，羟基，C(O)C1-C6烷基，C(O)C2-C6烯基，C(O)C2-C6炔基，C1-C6烷基；R4为H，Hal，CN，CONR'R"，羟基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基；L为CH2，NH，O或化学键；R1从包括的片段组中选择：片段1，片段2，片段3，每个A1，A2，A3，A4独立地为CH，N，CHal；每个A5，A6，A7，A8，A9独立地为C，CH或N；R5为H，CN，Hal，CONR'R"，C1-C6烷基，未取代或被一个或多个卤素取代；每个R'和R"独立地从包括H，C1-C6烷基，C1-C6环烷基，芳基的组中选择；R6从组中选择：[化学式II]每个R7，R8，R9，R10独立地为乙烯基，甲基乙炔基；Hal为CI，Br，I，F，具有布鲁顿酪氨酸激酶（Btk）抑制剂的性质，以及含有这种化合物的药物组合物，以及它们作为治疗疾病和紊乱的药物的用途。