4(S)-(4-acetyloxyphenyl)-3(R)-(3(S)-acetyloxy-3-(4-fluorophenyl)propyl)-1-(4-fluorophenyl)-2-azetidinone | 163380-20-9

• 物质功能分类: 有机原料 - 羧酸类化合物及衍生物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 内酰胺类
• 英文名称: 4(S)-(4-acetyloxyphenyl)-3(R)-(3(S)-acetyloxy-3-(4-fluorophenyl)propyl)-1-(4-fluorophenyl)-2-azetidinone
• 英文别名: 3(R)-3(S)-(acetyloxy)-3-(4-fluorophenyl)propyl-4(S)-4-(acetoxyphenyl)-1-(4-fluorophenyl)-2-azetidinone；(3R,4S)-3-[(3S)-3-(Acetyloxy)-3-(4-fluorophenyl)propyl]-4-[4-(acetyloxy)phenyl]-1-(4-fluorophenyl)-2-azetidinone；[4-[(2S,3R)-3-[(3S)-3-acetyloxy-3-(4-fluorophenyl)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-4-oxoazetidin-2-yl]phenyl] acetate
• CAS: 163380-20-9
• 化学式: C₂₈H₂₅F₂NO₅
• 分子量: 493.507
• InChiKey: DCEGDCNFJOXKQY-KWXIBIRDSA-N

物化性质

• 熔点：
  45-48°C
• 溶解度：
  可溶于氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.6
• 重原子数：
  36
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.25
• 拓扑面积：
  72.9
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4(S)-(4-acetyloxyphenyl)-3(R)-(3(S)-acetyloxy-3-(4-fluorophenyl)propyl)-1-(4-fluorophenyl)-2-azetidinone 在 胍 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 以60%的产率得到ezetimide
  参考文献：
  名称：

  Sugar-substituted 2-azetidinone cholesterol absorption inhibitors: Enhanced potency by modification of the sugar

  摘要：

  A glucuronide conjugate of the potent 2-azetidinone cholesterol absorption inhibitor Sch 58235 was synthesized to confirm the structure of a metabolite isolated from in vivo sources. A series of 2-azetidinone glycosides was prepared via Schmidt trichloroimidate methodology. Enhanced cholesterol absorption inhibition was achieved by modification of the sugar moiety. (C) 1998 Elsevier Science Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/s0960-894x(98)00008-0
• 作为产物：
  描述：

  (3R,4S)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-4-[4-(苄氧基)苯基]-3-氮杂环丁烷丙酸 在 palladium on activated charcoal 吡啶 、 四(三苯基膦)钯 、 草酰氯 、 dimethyl sulfide borane 、 氢气 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 10.0~22.0 ℃ 、413.69 kPa 条件下， 反应 37.0h， 生成 4(S)-(4-acetyloxyphenyl)-3(R)-(3(S)-acetyloxy-3-(4-fluorophenyl)propyl)-1-(4-fluorophenyl)-2-azetidinone
  参考文献：
  名称：

  Discovery of 1-(4-Fluorophenyl)-(3R)-[3-(4-fluorophenyl)-(3S)- hydroxypropyl]-(4S)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone (SCH 58235):  A Designed, Potent, Orally Active Inhibitor of Cholesterol Absorption

  摘要：

  (3R)-(3-苯基丙基)-1,(4S)-双(4-甲氧基苯基)-2-氮杂环丁酮（2，SCH 48461），作为新型的肠道胆固醇吸收抑制剂，近期由Burnett等人提出，并已在人体中展现出降低总血浆胆固醇的效果。本研究考虑了化合物2的潜在代谢位点，并合成了最可能的代谢物。在胆固醇喂养的仓鼠模型中，评估了假设代谢物对血清总胆固醇和肝胆固醇酯降低的口服降胆固醇效力，相较于对照组。 基于对假设代谢物的结构-活性关系（SAR）分析，设计合成了SCH 58235（1，1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羟基丙基]-(4S)-(4-羟基苯基)-2-氮杂环丁酮），旨在通过活性增强氧化来提升疗效，并在潜在有害代谢氧化的位置上进行阻断。同时，制备了一系列化合物2的类似物，引入了战略性放置的羟基和氟原子，以进一步探索2-氮杂环丁酮类胆固醇吸收抑制剂的SAR。 通过对化合物2系列假设代谢物的SAR分析，化合物1被靶向合成，并在胆固醇喂养的仓鼠模型中展现出显著效果，其降低肝胆固醇酯的ED50为0.04 mg/kg/day。

  DOI：

  10.1021/jm970701f

文献信息

• [EN] HYDROXY-SUBSTITUTED AZETIDINONE COMPOUNDS USEFUL AS HYPOCHOLESTEROLEMIC AGENTS<br/>[FR] COMPOSES D'AZETIDINONE HYDROXY-SUBSTITUES EFFICACES EN TANT QU'AGENTS HYPOCHOLESTEROLEMIQUES
  申请人：SCHERING CORPORATION

  公开号：WO1995008532A1

  公开（公告）日：1995-03-30

  (EN) Hydroxy-substituted azetidinone hypocholesterolemic agents of formula (Ia) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: Ar1 and Ar2 are aryl or R4-substituted aryl; Ar3 is aryl or R5-substituted aryl; X, Y and Z are -CH2-, -CH(lower alkyl)- or -C(dilower alkyl)-; R and R2 are -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9 or -O(CO)NR6R7; R1 and R3 are H or lower alkyl; q is 0 or 1; r is 0 or 1; m, n and p are 0-4; provided that at least one of q and r is 1, and the sum of m, n, p, q and r is 1-6; and provided that when p is 0 and r is 1, the sum of m, q and n is 1-5; R4 is selected from lower alkyl, R5, -CF3, -CN, -NO2 and halogen; R5 is selected from -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9, -O(CH2)1-5OR6,-O(CO)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6(CO)NR7R8, -NR6SO2R9, -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -SO2NR6R7, S(O)0-2R9, -O(CH2)1-10-COOR6, -O(CH2)1-10CONR6R7, -(lower alkylene)COOR6 and -CH=CH-COOR6; R6, R7 and R8 are H, lower alkyl, aryl, or aryl-substituted lower alkyl; R9 is lower alkyl, aryl or aryl-substituted lower alkyl; are disclosed, as well as a method of lowering serum cholesterol by administering said compounds, alone or in combination with a cholesterol biosynthesis inhibitor, pharmaceutical compositions containing them, and a process for preparing them.(FR) Agents hypocholestérolémiques à base d'azétidinone hydroxy-substitués representés par la formule (Ia) ou un de leurs sels acceptables pharmaceutiquement, formule dans laquelle: Ar1 et AR2 représentent aryle ou akyle substitué par R4; Ar3 représente aryle ou aryle substitué par R5; X, Y et Z représentent -CH2-, -CH(alkyle inférieur) ou -C(alkyle di-inférieur)-; R et R2 représentent -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9 ou -O(CO)NR6R7; R1 et R3 représentent H ou alkyle inférieur; q est 0 ou 1; r est 0 ou 1; m, n, et p sont 0-4; dans la mesure ou au moins un de q et r est 1 et la somme de m, n, p, q et r est 1-6 et dans la mesure où quand p est 0 et r est 1, alors la somme de m, q et n est 1-5; R4 est sélectionné parmi alkyle inférieur, R5, -CF3, -CN, -NO2 et halogène; R5 est sélectionné parmi -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9, -O(CH2)1-5OR6, -O(CO)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6(CONR7R8, -NR6SO2R9, -COOR6, CONR6R7, -COR6, -SO2NR6R7, S(O)0-2R9, -O(CH2)1-10-COOR6, -O(CH2)1-10CONR6R7, -(alkylène inférieur)COOR6 et -CH=CH-COOR6; R6, R7 et R8 représentent H, alkyle inférieur, aryle ou alkyle inférieur substitué par aryle; R9 représente alkyle inférieur, aryle ou alkyle inférieur substitué par aryle. L'invention concerne également un procédé d'abaissement du cholestérol sérique au moyen de l'administration desdits composés seuls ou combinés à un inhibiteur de biosynthèse du cholestérol, des compositions pharmaceutiques contenant lesdits composés, ainsi qu'un procédé de préparation desdits composés.

  (Ia)式或其药学上可接受的盐，其中：Ar1和Ar2是芳基或取代R4的芳基；Ar3是芳基或取代R5的芳基；X、Y和Z是-CH2-、-CH(较低烷基)-或-C(二较低烷基)-；R和R2是-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9或-O(CO)NR6R7；R1和R3是H或较低烷基；q为0或1；r为0或1；m、n和p为0-4；前提是q和r中至少有一个为1，且m、n、p、q和r的总和为1-6；并且当p为0且r为1时，m、q和n的总和为1-5；R4选自较低烷基、R5、-CF3、-CN、-NO2和卤素；R5选自-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、-(较低烷基)COOR6和-CH=CH-COOR6；R6、R7和R8是H、较低烷基、芳基或取代芳基的较低烷基；R9是较低烷基、芳基或取代芳基的较低烷基；还公开了通过单独或与胆固醇生物合成抑制剂组合使用来降低血清胆固醇的方法、包含它们的制药组合物以及制备它们的方法。
• An In Vitro Assay for Evaluation of Small-Molecule Inhibitors of Cholesterol Absorption
  作者：Lisbet Kværnø、Tobias Ritter、Moritz Werder、Helmut Hauser、Erick M. Carreira

  DOI：10.1002/anie.200460348

  日期：2004.9.6
• HYDROXY-SUBSTITUTED AZETIDINONE COMPOUNDS USEFUL AS HYPOCHOLESTEROLEMIC AGENTS
  申请人：SCHERING CORPORATION

  公开号：EP0720599B1

  公开（公告）日：1999-05-19
• RHODOSPIRILLUM RUBRUM CELLS THAT LOWER PLASMA CHOLESTEROL WHILE LEAVING OTHER SERUM PROTEIN LEVELS UNAFFECTED
  申请人：ezCol B.V.

  公开号：EP3989991A1

  公开（公告）日：2022-05-04
• 低コレステロール血症薬剤として有用なヒドロキシ置換アゼチジノン化合物
  申请人：——

  公开号：JP2803908B2

  公开（公告）日：1998-09-24