methyl (2S)-3-[1-(2-methylbut-3-en-2-yl)indol-3-yl]-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate | 539795-25-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: methyl (2S)-3-[1-(2-methylbut-3-en-2-yl)indol-3-yl]-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate
• CAS: 539795-25-0
• 化学式: C₂₂H₃₀N₂O₄
• 分子量: 386.491
• InChiKey: XIOONHLPBLQGAW-KRWDZBQOSA-N

物化性质

• 沸点：
  527.6±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.08±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.3
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.45
• 拓扑面积：
  69.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  methyl (2S)-3-[1-(2-methylbut-3-en-2-yl)indol-3-yl]-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate 在 palladium diacetate 、 lithium hydroxide 、 氯化亚砜 、 氧气 、 sodium carbonate 、 溶剂黄146 、 二乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 25.17h， 生成 (3S,6S,9Z)-11,11-dimethyl-6-[[1-(2-methylbut-3-en-2-yl)indol-3-yl]methyl]-5,8,13-triazatetracyclo[10.7.0.03,8.014,19]nonadeca-1(12),9,14,16,18-pentaene-4,7-dione
  参考文献：
  名称：

  Okaramine N 的短、对映选择性全合成

  摘要：

  已通过中间体 2-7 完成了双吲哚生物碱 okaramine 家族成员 okaramine N (1) 的首次对映选择性全合成。(S)-色氨酸甲酯 (2) 的 N-异戊二烯化衍生物与 Fmoc 保护的 N-叔异戊二烯化色氨酸 (3) 偶联形成酰胺 4，产率为 70%。Pd(II) 介导的环化/重排是合成中的关键步骤，将 4 转化为吲哚氮辛 5 (44%)，在一步中脱保护和环化得到六环二酮哌嗪 6 (95%)。在以下新颖的关键序列中，6 转化为 1：(1) 与 N-甲基三唑啉二酮的选择性烯反应，(2) 剩余的叔异戊二烯化吲哚亚基光氧化以提供 7，以及 (3) 7 的热逆烯反应得到 okaramine N (70% from 6)。

  DOI：

  10.1021/ja034491+
• 作为产物：
  描述：

  1,1-二甲基丙-2-炔基乙酸酯 在 palladium on activated charcoal 喹啉 、 氢气 、 N,N-二异丙基乙胺 、 2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌 、 copper(l) chloride 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 11.33h， 生成 methyl (2S)-3-[1-(2-methylbut-3-en-2-yl)indol-3-yl]-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate
  参考文献：
  名称：

  Okaramine N 的短、对映选择性全合成

  摘要：

  已通过中间体 2-7 完成了双吲哚生物碱 okaramine 家族成员 okaramine N (1) 的首次对映选择性全合成。(S)-色氨酸甲酯 (2) 的 N-异戊二烯化衍生物与 Fmoc 保护的 N-叔异戊二烯化色氨酸 (3) 偶联形成酰胺 4，产率为 70%。Pd(II) 介导的环化/重排是合成中的关键步骤，将 4 转化为吲哚氮辛 5 (44%)，在一步中脱保护和环化得到六环二酮哌嗪 6 (95%)。在以下新颖的关键序列中，6 转化为 1：(1) 与 N-甲基三唑啉二酮的选择性烯反应，(2) 剩余的叔异戊二烯化吲哚亚基光氧化以提供 7，以及 (3) 7 的热逆烯反应得到 okaramine N (70% from 6)。

  DOI：

  10.1021/ja034491+

文献信息

• Direct, Chemoselective<i>N</i>-<i>tert</i>-Prenylation of Indoles by CH Functionalization
  作者：Michael R. Luzung、Chad A. Lewis、Phil S. Baran

  DOI：10.1002/anie.200902761

  日期：2009.9.7

  Four steps in one: The direct prenylation of indoles at N‐1 can be achieved by CH functionalization in the presence of a PdII source. This reaction proceeds by direct intermolecular olefin amination, tolerates a broad range of functional groups, and can be carried out on a gram scale, as demonstrated by the formal syntheses of a number of natural products and the synthesis of an antifungal natural

  四步合一：在 Pd II源存在下，通过 C  H 功能化可以实现 N-1 上吲哚的直接异戊二烯化。该反应通过直接分子间烯烃胺化进行，耐受范围广泛的官能团，并且可以在克规模上进行，如许多天然产物的正式合成和抗真菌天然产物的合成所证明的（参见方案）。
• Rhodium-Catalyzed N-Reverse Prenylation of Nonactivated Indoles
  作者：Minghe Sun、Linsheng Wei、Changkun Li

  DOI：10.1055/a-1995-5791

  日期：——

  N-reverse prenylated indole motif is an important structure in natural products and biologically active molecules. Nevertheless, the direct N-reverse prenylation of nonactivated indoles is challenging. We report a rhodium-catalyzed regioselective N-reverse prenylation of indoles bearing various functional groups under neutral conditions. The triphenyl phosphite ligand and acetonitrile solvent together play

  N-反向异戊二烯化吲哚基序是天然产物和生物活性分子中的重要结构。然而，非活化吲哚的直接 N-反向异戊二烯化具有挑战性。我们报告了在中性条件下带有各种官能团的吲哚的铑催化区域选择性 N- 反向异戊二烯化。亚磷酸三苯酯配体和乙腈溶剂共同对反应性和选择性起着关键作用。
• 10.1021/jacs.4c04711
  作者：Ding, Yaoyu、Lambden, Edward、Peate, Jessica、Picken, Lewis J.、Rees, Thomas W.、Perez-Ortiz, Gustavo、Newgas, Sophie A.、Spicer, Lucy A. R.、Hicks, Thomas、Hess, Jeannine、Ulmschneider, Martin B.、Müller, Manuel M.、Barry, Sarah M.

  DOI：10.1021/jacs.4c04711

  日期：——

  biosynthetic precursor peptide sequence with a highly reactive C-terminus to produce NRcPs and analogues in minutes. The method was applied to several NRcPs of varying sequences, ring sizes, and cyclization modes including rufomycin, colistin, and gramicidin S with comparable success. We thus demonstrate that the linear order of modules in NRPS enzymes that determines peptide sequence encodes the key structural

  非核糖体环肽（NRcP）是结构复杂的天然产物，也是重要的治疗药物，特别是抗生素。它们的结构多样性源于多域酶组装线、非核糖体肽合成酶 (NRPS) 的能力，能够利用定制的非蛋白氨基酸、在延伸过程中修饰线性肽，并催化一系列环化模式，例如头到尾、侧面链到尾。 NRcP 的研究和药物开发往往因缺乏容易合成的 NRcP 及其类似物而受到限制，其中选择性大环内酰胺化是一个主要瓶颈。在此，我们报告了一种普遍适用的化学大环化方法，其速度和选择性前所未有。受生物合成环化的启发，它将脱保护的线性生物合成前体肽序列与高反应性C末端相结合，可在几分钟内产生 NRcP 和类似物。该方法适用于多种不同序列、环大小和环化模式的 NRcP，包括红霉素、粘菌素和短杆菌肽 S，并取得了相当的成功。因此，我们证明了 NRPS 酶中决定肽序列的模块的线性顺序编码关键结构信息，以产生构象偏向于大环化的肽。为了在合成上充分利用这种构
• Functional Characterization of the Cyclomarin/Cyclomarazine Prenyltransferase CymD Directs the Biosynthesis of Unnatural Cyclic Peptides
  作者：Andrew W. Schultz、Chad A. Lewis、Michael R. Luzung、Phil S. Baran、Bradley S. Moore

  DOI：10.1021/np9006876

  日期：2010.3.26

  In vitro and in vivo characterization of the cyclomarin/cyclomarazine prenyltransferase CymD revealed its ability to prenylate tryptophan prior to incorporation into both cyclic peptides by the nonribosomal peptide synthetase CymA. This knowledge was utilized to bioengineer novel derivatives of these marine bacterial natural products by providing synthetic N-alkyl tryptophans to a mutant of Salinispora arenicola CNS-205.
• Residual Complexity Does Impact Organic Chemistry and Drug Discovery: The Case of Rufomyazine and Rufomycin
  作者：Mary P. Choules、Larry L. Klein、David C. Lankin、James B. McAlpine、Sang-Hyun Cho、Jinhua Cheng、Hanki Lee、Joo-Won Suh、Birgit U. Jaki、Scott G. Franzblau、Guido F. Pauli

  DOI：10.1021/acs.joc.8b00988

  日期：2018.6.15

  Residual complexity (RC) involves the impact of subtle but critical structural and biological features on drug lead validation, including unexplained effects related to unidentified impurities. RC commonly plagues drug discovery efforts due to the inherent imperfections of chromatographic separation methods. The new diketopiperazine, rufomyazine (6), and the previously known antibiotic, rufomycin (7), represent a prototypical case of RC that (almost) resulted in the misassignment of biological activity. The case exemplifies that impurities well below the natural abundance of C-13 (1.1%) can be highly relevant and calls for advanced analytical characterization of drug leads with extended molar dynamic ranges of >1:1,000 using qNMR and LC-MS. Isolated from an actinomycete strain, 6 was originally found to be active against Mycobacterium tuberculosis with a minimum inhibitory concentration (MIC) of 2 mu g/mL and high selectivity. As a part of lead validation, the dipeptide was synthesized and surprisingly found to be inactive. The initially observed activity was eventually attributed to a very minor contamination (0.24% [m/m]) with a highly active cyclic peptide (MIC similar to 0.02 mu M), subsequently identified as an analogue of 7. This study illustrates the serious implications RC can exert on organic chemistry and drug discovery, and what efforts are vital to improve lead validation and efficiency, especially in NP-related drug discovery programs.