艾乐替尼盐酸盐 | 1256589-74-8

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 中文名称: 艾乐替尼盐酸盐
• 中文别名: 9-乙基-6,11-二氢-6,6-二甲基-8-[4-(4-吗啉基)-1-哌啶基]-11-氧代-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈盐酸盐
• 英文名称: alectinib hydrochloride
• 英文别名: 9-ethyl-6,6-dimethyl-8-(4-morpholin-4-ylpiperidin-1-yl)-11-oxo-5H-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile;hydrochloride
• CAS: 1256589-74-8
• 化学式: C₃₀H₃₄N₄O₂*ClH
• 分子量: 519.086
• InChiKey: GYABBVHSRIHYJR-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 溶解度：
  DMSO：3.5（最大浓度 mg/mL）；6.74（最大浓度 mM）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.2
• 重原子数：
  37
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.47
• 拓扑面积：
  72.4
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

艾乐替尼盐酸盐为白色至类白色的固体，是一种高度选择性和有效的间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂，可用于治疗ALK阳性的间变性大细胞淋巴瘤。

用途 艾乐替尼盐酸盐能够阻断耐药的gatekeeper突变体，导致细胞生长下降。它也是阿立替尼(C183360)的中间体，而后者是一种高选择性和强效的ALK抑制剂，同样能阻断耐药的gatekeeper突变体，导致细胞生长减慢。

主要性质 艾乐替尼盐酸盐是ALK激酶高效抑制剂，IC50值为1.9 nM，并对ALK突变型L1196M也敏感。

生物活性 Alectinib (AF802, CH5424802, RO5424802) 是一种选择性抑制ALK酪氨酸激酶的口服药物，IC50为1.9 nM。其靶点如下：

• ALK (Cell-free): 1.9 nM

体外研究 Alectinib 抑制ALK，IC50为1.9 nM，并对其他丝氨酸/苏氨酸激酶具有高度选择性。它还能抑制ALK看门突变（L1196M），IC50为1.56 nM。对于耐crizotinib的ALK突变如L1196M、F1174L、R1275Q和C1156Y，Alectinib也表现出显著效果。在KARPAS-299 (淋巴瘤)、NB-1 (神经母细胞瘤) 和 NCI-H2228 (肺癌) ALK阳性的细胞系中，其IC50分别为3、4.5和53 nM。

体内研究 口服给药浓度为2-20 mg/kg（q.d.）时，Alectinib 可浓度依赖性地抑制EML4-ALK阳性的NCI-H2228异种移植瘤，并在EML4-ALK L1196M驱动的肿瘤中表现出显著效果。在具有ALK基因突变（改变）的癌症中，Alectinib 具有抗肿瘤活性。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  艾乐替尼 在 盐酸 、 甲烷 、 溶剂黄146 作用下， 以 甲醇 、 水 、 丁酮 为溶剂， 反应 1.0h， 以84.38%的产率得到艾乐替尼盐酸盐
  参考文献：
  名称：

  [EN] A NOVEL PROCESS FOR THE PREPARATION OF AN INTERMEDIATE OF ALECTINIB
  [FR] NOUVEAU PROCÉDÉ DE PRÉPARATION D'UN INTERMÉDIAIRE D'ALECTINIB

  摘要：

  本发明提供了一种制备2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸的新型方法，该化合物为公式(I)中的关键中间体，公式(I)是合成Alectinib或其盐的关键中间体。

  公开号：

  WO2019038779A1

文献信息

• COMPOSITION COMPRISING TETRACYCLIC COMPOUND
  申请人：Furumoto Kentaro

  公开号：US20130143877A1

  公开（公告）日：2013-06-06

  A composition which comprises substance represented by Formula (I), [Meanings of the symbols that are included in the formula are given in the specification as definitions] a pharmaceutically acceptable carrier, and a dissolution aid. is useful for improving solubility, oral absorbability and/or absorbability in blood of a poorly water-soluble or water insoluble tetracyclic compounds having an ALK inhibitory activity that are useful as a prophylactic and/or therapeutic agent for cancer, depression, and cognitive function disorder.

  由公式（I）代表的物质，药用可接受的载体和溶解助剂组成的组合物，可用于改善具有ALK抑制活性的水溶性差或水不溶的四环化合物的溶解度、口服吸收性和/或血液吸收性，这些化合物可用作癌症、抑郁症和认知功能障碍的预防和/或治疗药物。
• [EN] A PROCESS FOR PREPARING ALECTINIB OR A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION D'ALECTINIB OU D'UN SEL PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLE DE CELUI-CI
  申请人：FRESENIUS KABI ONCOLOGY LTD

  公开号：WO2019008520A1

  公开（公告）日：2019-01-10

  The present invention relates to a process for preparing the Alectinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof using lesser reaction steps and also eliminating expensive and time- consuming column chromatography. The invention also relates to novel polymorphic forms of Alectinib and Alectinib hydrochloride.

  本发明涉及一种制备阿雷替尼或其药用盐的方法，该方法使用更少的反应步骤，并消除昂贵且耗时的柱层析过程。该发明还涉及阿雷替尼和阿雷替尼盐的新型多晶形态。
• [EN] IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF 9-ETHYL-6,6-DIMETHYL-8-[4-(MORPHOLIN-4-YL) PIPERIDIN-1-YL]-11-OXO-6,11-DIHYDRO-5H-BENZO[B]CARBAZOLE-3-CARBONITRILE HYDROCHLORIDE<br/>[FR] PROCÉDÉ AMÉLIORÉ POUR LA PRÉPARATION DE CHLORHYDRATE DE 9-ÉTHYL-6,6-DIMÉTHYL-8-[4-(MORPHOLIN-4-YL) PIPÉRIDIN-1-YL]-11-OXO-6,11-DIHYDRO-5H-BENZO[B]CARBAZOLE-3-CARBONITRILE
  申请人：MSN LABORATORIES PRIVATE LTD R&D CENTER

  公开号：WO2019211868A1

  公开（公告）日：2019-11-07

  The present invention relates to novel process for the preparation of 9-ethyl-6,6-dimethyl-8-[4-(morpholin-4-yl)piperidin-1-yl]-11-oxo-6,11-dihydro-5H-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile hydrochloride compound of formula-1a, represented by the following structural formula: The present invention also provides an improved process for the preparation of tert-butyl-4-(4-ethyl-3-iodophenyl)-4-methyl-3-oxopentanoate having the following structural formula which is useful in the preparation of Alectinib and its pharmaceutical acceptable salts.

  本发明涉及一种新型制备9-乙基-6,6-二甲基-8-[4-(吗啡啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-羧腈盐酸盐化合物的方法，该化合物的结构式如下所示：同时，本发明还提供了一种改进的制备叔丁基-4-(4-乙基-3-碘苯基)-4-甲基-3-氧代戊酸酯的方法，该化合物的结构式如下所示，该方法在阿雷替尼及其药用可接受盐的制备中有用。
• AMORPHOUS FORM OF TETRACYCLIC COMPOUND
  申请人：Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha

  公开号：US20170217927A1

  公开（公告）日：2017-08-03

  An amorphous form of 9-ethyl-6,6-dimethyl-8-(4-morpholin-4-yl-piperidin-1-yl)-11-oxo-6,11-dihydro-5H-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile and a solid dispersion containing the amorphous form can be used extremely advantageously as drugs for oral administration.

  一种无定形的9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-吗啡啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-羧腈形式及包含该无定形形式的固体分散体可以极为优越地用作口服药物。
• 艾立替尼的制备方法
  申请人：苏州明锐医药科技有限公司

  公开号：CN104402862A

  公开（公告）日：2015-03-11

  本发明揭示了一种艾立替尼(Alectinib，I)的制备方法，其制备步骤包括：6-氰基-1H-吲哚-3-羧酸酯与4-乙基-3-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-α，α-二甲基苯甲醇经缩合、水解和环合反应制得艾立替尼(I)。该制备方法原料易得，工艺简洁，经济环保，适合工业化生产。