苦豆碱 | 56293-29-9

• 物质功能分类: 生物化工 - 中草药成分
• 分子结构分类: 有机化合物 - 生物碱及其衍生物 - 羽扇豆生物碱
• 中文名称: 苦豆碱
• 中文别名: 苦豆堿
• 英文名称: aloperine
• 英文别名: (1R,2S,9R,10R)-3,15-diazatetracyclo[7.7.1.02,7.010,15]heptadec-7-ene
• CAS: 56293-29-9
• 化学式: C₁₅H₂₄N₂
• 分子量: 232.369
• InChiKey: SKOLRLSBMUGVOY-GBJTYRQASA-N

物化性质

• 熔点：
  67-72 °C
• 沸点：
  367.7±37.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.10±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMF：0.2 mg/ml； DMSO：0.125 mg/ml；乙醇：20 mg/ml；乙醇:PBS(pH 7.2) (1:1): 0.5 mg/ml

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.6
• 重原子数：
  17
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.87
• 拓扑面积：
  15.3
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  2

安全信息

• 危险品标志：
  Xn
• 危险类别码：
  R22
• 危险品运输编号：
  OTH
• RTECS号：
  RM2979500
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

苦豆子又名苦豆草、苦豆根、苦甘草、西豆根、殴苦参、布亚（维语发音）等，是一种生存适应性强的沙生荒漠植物。广泛分布在我国宁夏、甘肃、新疆、内蒙古和青海等地的北方荒漠及半荒漠地区，多以优势集中连片生长，资源丰富。其药用部位包括根、茎、种子及全草，全株性寒、味极苦并含有一定毒性。中医认为它具有清热解毒、祛风除湿、杀虫止痛等功效。研究发现，苦豆子含有多达20余种生物碱，其中主要提取物之一为苦豆碱（Aloperine, ALO）。近年来研究表明，苦豆碱具有抗炎、免疫抑制、抗氧化、抗变态反应、抗病毒、抗结直肠癌、抗心律失常及保护心肌缺血等多种作用。苦豆碱是从苦豆子中提取分离的一种喹诺里西啶类生物碱，为无色棱柱状结晶，分子式C15H24N2，分子量232.36，熔点在69～73℃之间。研究表明苦豆碱主要存在于叶子中，茎部次之，在花、种子及豆荚中则提取不到。

生物活性

Aloperine是源自苦参植物（如Sophora alopecuroides L）的一种生物碱，具有抗炎、抗菌、抗病毒和抗肿瘤的特性。

体外研究

与其他生物碱相比，包括槐定碱、槐果碱、苦参碱、氧化苦参碱及金雀花碱，Aloperine对不同组织来源的人类癌细胞系（如白血病细胞HL-60, U937和K562、食管癌EC109细胞、肺癌A549细胞及肝癌HepG2细胞）的毒性最强。IC50值分别为0.04 mM、0.27 mM、0.36 mM、1.11 mM、1.18 mM和1.36 mM，且在HL-60细胞中作用最显著，在72小时时观察到94.1%的抑制率。与白血病细胞不同的是，1 mM Aloperine对正常PBMNCs无明显毒性。20 μM Aloperine处理HL-60细胞48小时后，诱导明显的凋亡和自噬作用，这种效果呈剂量依赖性。

体内研究

局部应用1% Aloperine至BALB/c小鼠可抑制2,4-二硝基氟苯（DNFB）诱发的耳厚度和耳红斑增加，并显著降低耳活检组织匀浆中由DNFB引起的肿瘤坏死因子-alpha (TNF-α)、IL-1beta(IL-1β)和IL-6 (IL-6) mRNA和蛋白水平。局部应用Aloperine至NC/Nga小鼠在第13天和第14天降低皮炎（皮炎指数和耳厚度），这种效果呈剂量依赖性。Aloperine处理能降低DNFB诱导的淋巴细胞侵润和嗜酸性粒细胞浸润，同时降低肥大细胞浸润，并显著减少血浆中IgE水平，且其作用也呈剂量依赖性。此外，Aloperine处理还能够显著降低由DNFB诱发的IL-4、IL-13和IFN-γ的产量，提高IL-10水平，这些效果同样具有剂量依赖性。

化学性质

苦豆碱为无色棱柱状结晶，可溶于甲醇、乙醇及DMSO等有机溶剂，源于苦豆子（豆科植物Sophora alopecuroides L.）的种子和地上部分。

用途

Aloperine具有抗菌、抗炎、抗肿瘤、抗心律失常以及促进前列腺素环加氧酶活力和心肌保护等多种作用。临床用于治疗急性菌痢，并有望应用于关节炎、肾炎及红斑狼疮等疾病的治疗。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  苦豆碱 在 potassium carbonate 、 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺 、 三乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 乙腈 为溶剂， 反应 1.83h， 生成
  参考文献：
  名称：

  作为流感病毒和 HIV-1 抑制剂的喹诺利西啶衍生物的设计和合成

  摘要：

  背景：我们之前曾报道过喹诺利西啶天然产物阿哌丁胺及其类似物可以在低 μM 浓度下抑制流感病毒和/或 HIV-1。 目的：本研究的主要目标是进一步优化阿潘碱以提高抗流感病毒活性。 方法：结构修改集中在 aperine 支架的 N12 位置。使用常规化学合成来获得具有改进的抗病毒活性的衍生物。分别使用基于MT4细胞的HIV-1复制测定和MDCK细胞测定的抗流感病毒感染测定合成化合物的抗HIV和抗流感病毒活性。 结果：Aloperine 衍生物可分为三个活性组：仅表现出抗 HIV 活性、仅表现出抗流感病毒活性或对两种病毒都有活性的那些。针对有效抗流感活性优化的 Aloperine 通常会失去抗 HIV-1 活性，反之亦然。化合物 19 以 0.091 μM 的 IC50 抑制流感病毒 PR8 复制，其效力分别比 aperine 和先前报道的 aloperine 衍生物化合物 3 强约 160 倍和

  DOI：

  10.2174/0929867328666201229121802
• 作为产物：
  描述：

  (6R,7R,13S,15S)-1-(p-toluenesulfonyl)-tetradecahydro-6,13-methano-dipyrido(1,2-a,3',2'-e)azocin-12-one 在 lithium aluminium tetrahydride 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醚 为溶剂， 反应 18.0h， 以88%的产率得到苦豆碱
  参考文献：
  名称：

  (+)-Aloperine 的全合成。氮键合硅系链在分子内 Diels-Alder 反应中的应用

  摘要：

  报道了 aperine (1)、N-methylaloperine (2) 和 N-allylaloperine (3) 的对映选择性全合成。合成策略的核心要素是分子内 Diels-Alder 反应，其中环加数由 N-甲硅烷基胺键连接。1 的全合成从市售的 3-羟基哌啶盐酸盐 (54) 和 (R)-哌啶酸 (35) 通过九个分离和纯化的中间体进行。该合成足够有效，可以很容易地制备克量的 (+)-aloperine (1)。早期的探索性研究还引入了一种方便的方法，将环加成伙伴与磺酰胺单元相连，以实现乙烯基磺酰胺的分子内 Diels-Alder 环加成：45 → 46。

  DOI：

  10.1021/ja983013+
• 作为试剂：
  描述：

  甲醇 、 3,6-endomethylene-1,2,3,6-tetrahydrophthalic anhydride 在 苦豆碱 作用下， 以 乙醚 为溶剂， 反应 5.0h， 以74%的产率得到
  参考文献：
  名称：

  受天然产物启发的手性配体设计：Aloperine 和 N-取代的 Aloperines 诱导的 Pd 催化的酮亚胺不对称氢化

  摘要：

  天然存在的生物碱 aloperine 被用作手性骨架，用于开发不对称合成中的新配体/催化剂。已经制备了许多 N-取代的 aloperines，并且报道了使用这些手性 1,3-二胺配体对酮亚胺进行 Pd 催化的不对称氢化芳基化。以高产率和对映选择性制备了一系列手性磺酰胺。已经研究了aloperines的立体选择性和结构关系。此外，对内消旋酸酐去对称化的初步研究也表明这些二胺在有机催化方面具有很好的潜力。这些发现将为受天然产物启发的手性配体设计和开发提供新的未来发展。

  DOI：

  10.1021/acs.joc.2c00554

文献信息

• Discovery and evolution of aloperine derivatives as novel anti-filovirus agents through targeting entry stage
  作者：Xin Zhang、Qiang Liu、Na Zhang、Qian–Qian Li、Zhan–Dong Liu、Ying–Hong Li、Li–Mei Gao、You–Chun Wang、Hong–Bin Deng、Dan–Qing Song

  DOI：10.1016/j.ejmech.2018.02.061

  日期：2018.4

  Preventing filoviruses in the entry stage is an attractive antiviral strategy. Taking aloperine, a Chinese natural herb with an endocyclic skeleton, as the lead, 23 new aloperine derivatives were synthesized and evaluated for their anti-filovirus activities including ebola virus (EBOV) and marburg virus (MARV) using pseudotyped virus model. Structure-activity relationship (SAR) analysis indicated that

  在进入阶段预防丝状病毒是一种有吸引力的抗病毒策略。以具有环内骨架的中草药天然苦参碱为主导，合成了23种新型苦参碱衍生物，并使用假型病毒模型评估了它们的抗丝状病毒活性，包括埃博拉病毒（EBOV）和马尔堡病毒（MARV）。结构-活性关系（SAR）分析表明，引入12N-二氯苄基对于增强效力是有益的。化合物2e在体外和体内均表现出最有效的抗EBOV和抗MARV作用。它还在体内显示出良好的药代动力学和安全性，表明具有理想的类药物特性。主要机理研究表明2e可以阻止病毒进入晚期，主要是通过抑制宿主组分的半胱氨酸组织蛋白酶B活性。
• Structure–activity relationship and biological evaluation of 12 N-substituted aloperine derivatives as PD-L1 down-regulatory agents through proteasome pathway
  作者：Qing–Xuan Zeng、Kun Wang、Xin Zhang、Yu-Long Shi、Yue–Ying Dou、Zhi–Hao Guo、Xin–Tong Zhang、Na Zhang、Hong–Bin Deng、Ying–Hong Li、Dan–Qing Song

  DOI：10.1016/j.bioorg.2021.105432

  日期：2021.12

  aloperine derivatives were synthesized and screened for suppression on PD-L1 expression in H460 cells, as a continuation of our work. Systematic structural modifications led to the identification of compound 6b as the most active PD-L1 modulator. Compound 6b could significantly down-regulate both constitutive and inductive PD-L1 expression in NSCLC cells, and successively enhance the cytotoxicity of co-cultured

  作为我们工作的继续，我们合成了29 个 12  N-取代的 aloperine 衍生物，并筛选了其对 H460 细胞中 PD-L1 表达的抑制作用。系统的结构修饰导致化合物6b被鉴定为最活跃的 PD-L1 调节剂。化合物6b在 20 μM 浓度下可显着下调 NSCLC 细胞中组成型和诱导型 PD-L1 的表达，并依次增强共培养 T 细胞对肿瘤细胞的细胞毒性。此外，它对 Lewis 肿瘤异种移植物表现出中等的体内抗癌功效，具有稳定的 PK 和安全性。机理研究表明，6b通过蛋白酶体途径而不是溶酶体途径介导PD-L1的降解。这些结果通过靶向PD-L1激活免疫细胞杀死癌细胞，为具有独特内环骨架的aloperine衍生物的癌症免疫治疗提供了强有力的信息。
• New Aloperine–Isoflavone Conjugates
  作者：S. P. Bondarenko、M. S. Frasinyuk、V. P. Khilya

  DOI：10.1007/s10600-016-1723-3

  日期：2016.7

  The reaction of aloperine with isoflavone glycidyl ethers was investigated. A series of alkaloid–isoflavonoid conjugates were synthesized via regioselective opening of the oxirane ring by aloperine.

  研究了阿洛哌啶与异黄酮缩水甘油醚的反应。通过阿洛哌啶对环氧乙烷环的区域选择性打开，合成了一系列生物碱-异黄酮共轭物。
• Chemical Modification of Plant Alkaloids. 7. T-Reaction of an Aloperine Derivative
  作者：K. A. Krasnov、V. G. Kartsev、E. V. Dobrokhotova、E. K. Kultyshkina、T. V. Timofeeva、V. N. Khrustalev

  DOI：10.1007/s10600-017-2095-z

  日期：2017.7

  N-(2-Carboxy-5-nitrophenyl)aloperine was prepared from aloperine and 2-fluoro-5-nitrobenzaldehyde and condensed with 1,3-dimethylbarbituric acid via a T-reaction with opening of the piperidine ring and formation of 1,3-dimethyl-5-5-nitro-2-[3-(10-oxo-7-azatricyclo[7.3.1.02,7]trideca-11-en-12-yl)propylamino]} benzylhexahydro-2,4,6-pyrimidinetrione. The structure of the prepared compound was studied by an X-ray crystal structure analysis.

  N-(2-羧基-5-硝基苯基)阿洛哌啶由阿洛哌啶和 2-氟-5-硝基苯甲醛制备，并通过 T 反应与 1,3 二甲基巴比妥酸缩合，打开哌啶环，形成 1,3 二甲基-5-5-硝基-2-[3-(10-氧代-7-氮杂三环[7.3.1.02,7]trideca-11-en-12-yl)propylamino]} benzylhexahydro-2,4,6-pyrimidinetrione.通过 X 射线晶体结构分析研究了所制备化合物的结构。
• Amino Derivatives of Natural Epoxyalantolactone: Synthesis and Cytotoxicity toward Tumor Cells
  作者：S. A. Pukhov、S. V. Afanasyeva、L. V. Anikina、A. V. Semakov、E. S. Dubrovskaya、S. G. Klochkov

  DOI：10.1134/s1068162018040155

  日期：2018.9

  Reactions of natural epoxyalantolactone with primary and secondary amines, which lead to hydrated benzo[g]furo[4,3,2-cd]indolones and eudesmane-type amino derivatives, respectively, have been studied. Epoxyalantolactone conjugates have been synthesized with the involvement of pharmacophoric amines, and their cytotoxic activity toward some tumor cell lines has been tested. The involvement of the signaling

  已经研究了天然环氧丙内酯与伯胺和仲胺的反应，这会分别导致水合苯并[g]呋喃[4,3,2-cd]吲哚酮和eudesmane型氨基衍生物。已经在药效胺的参与下合成了环氧丙酰胺内酯缀合物，并且已经测试了它们对某些肿瘤细胞系的细胞毒活性。已经在体外实验中研究了蛋白质 p53 信号通路在肿瘤细胞死亡中的参与、氧化应激的贡献和细胞凋亡的诱导。