(R)-4-methyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4,5]oxathiazepine 1,1-dioxide | 1799974-15-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 英文名称: (R)-4-methyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4,5]oxathiazepine 1,1-dioxide
• 英文别名: (4R)-4-methyl-3,4-dihydro-2H-5,1λ6,2-benzoxathiazepine 1,1-dioxide
• CAS: 1799974-15-4
• 化学式: C₉H₁₁NO₃S
• 分子量: 213.257
• InChiKey: DSDAZNIRFKEUHN-SSDOTTSWSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.1
• 重原子数：
  14
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  63.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (R)-4-methyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4,5]oxathiazepine 1,1-dioxide 在 三丁基膦 、 palladium on activated charcoal 、 氢气 、 caesium carbonate 、 三氟乙酸 、 1,1'-azodicarbonyl-dipiperidine 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 7.0h， 生成 ethyl (S)-3-(7-(2-aminoethoxy)-1-methyl-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-yl)-3-(4-methyl-3-(((R)-4-methyl-1,1-dioxido-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4,5]oxathiazepin-2-yl)methyl)phenyl)propanoate
  参考文献：
  名称：

  利用 E3 连接酶 KEAP1 进行靶向蛋白质降解

  摘要：

  蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）代表了一类新的有前途的治疗方式。 PROTAC 劫持 E3 连接酶和泛素蛋白酶体系统 (UPS)，导致目标蛋白选择性降解。然而，只有非常有限数量的 E3 连接酶被用来生成有效的 PROTAC。在此，我们报告可以利用高度选择性的非共价小分子 KEAP1 结合剂，利用 KEAP1 E3 连接酶进行靶向蛋白质降解。我们通过将 KEAP1 配体连接到 BRD4/3/2 结合物来生成概念验证 PROTAC，MS83。 MS83 以浓度、时间、KEAP1 和 UPS 依赖性方式有效降低细胞中 BRD4 和 BRD3 的蛋白水平，但不降低 BRD2。有趣的是，在 MDA-MB-468 细胞中，MS83 比 CRBN 招募的 PROTAC dBET1 更持久地降解 BRD4/3，并且在 MDA-MB-231 细胞中选择性地降解 BRD4 短亚型而不是长亚型。与 dBET1

  DOI：

  10.1021/jacs.1c04841
• 作为产物：
  描述：

  2-氟苯磺酰氯 在 potassium tert-butylate 、 potassium carbonate 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 66.33h， 生成 (R)-4-methyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4,5]oxathiazepine 1,1-dioxide
  参考文献：
  名称：

  单酸抑制剂的Kelch样ECH相关蛋白1：核因子类红细胞2相关因子2（KEAP1：NRF2）蛋白质-蛋白质相互作用与基于片段发现的高细胞效能

  摘要：

  KEAP1是NRF2介导的细胞保护反应的关键调节剂，并日益被认为是涉及氧化应激的疾病的靶标。药理学干预的重点是通过共价修饰KEAP1半胱氨酸残基来降低NRF2泛素化的分子，但是这种亲电子化合物缺乏选择性，并且可能与脱靶毒性相关。我们在这里报告首次使用基于片段的方法直接针对KEAP1 Kelch-NRF2相互作用。X射线晶体学筛选确定了三个不同的“热点”，用于在KEAP1的NRF2结合口袋中结合片段，使弱片段的碰撞过程发展为对KEAP1具有纳摩尔亲和力的分子，同时保持了类药物的特性。体内模型，从而提供高质量的化学探针来探索破坏KEAP1-NRF2相互作用的治疗潜力。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.6b00228

文献信息

• [EN] ETHER LINKED TRIAZOLES AS NRF2 REGULATORS<br/>[FR] TRIAZOLES À LIAISON ÉTHER UTILISÉS EN TANT QUE RÉGULATEURS DE NRF2
  申请人：GLAXOSMITHKLINE IP DEV LTD

  公开号：WO2018109649A1

  公开（公告）日：2018-06-21

  The present invention relates to ether-linked triazole compounds, methods of making them, pharmaceutical compositions containing them and their use as NRF2 activators. In particular, the invention relates to compounds of Formula (I), and pharmaceutically acceptable salts thereof:

  本发明涉及醚键三唑化合物，制备方法，含有它们的药物组合物以及它们作为NRF2激活剂的用途。具体而言，本发明涉及具有以下结构的化合物及其药用可接受的盐：Formula (I)。
• [EN] NRF2 REGULATORS<br/>[FR] RÉGULATEURS DE NRF2
  申请人：GLAXOSMITHKLINE IP DEV LTD

  公开号：WO2015092713A1

  公开（公告）日：2015-06-25

  The present invention relates to bis aryl analogs, pharmaceutical compositions containing them and their use as Nrf2 regulators.

  这项发明涉及双芳基类似物，含有它们的药物组合物以及它们作为Nrf2调节剂的用途。
• Structure–Activity and Structure–Conformation Relationships of Aryl Propionic Acid Inhibitors of the Kelch-like ECH-Associated Protein 1/Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor 2 (KEAP1/NRF2) Protein–Protein Interaction
  作者：Tom D. Heightman、James F. Callahan、Elisabetta Chiarparin、Joseph E. Coyle、Charlotte Griffiths-Jones、Ami S. Lakdawala、Rachel McMenamin、Paul N. Mortenson、David Norton、Torren M. Peakman、Sharna J. Rich、Caroline Richardson、William L. Rumsey、Yolanda Sanchez、Gordon Saxty、Henriëtte M. G. Willems、Lawrence Wolfe、Alison J.-A. Woolford、Zining Wu、Hongxing Yan、Jeffrey K. Kerns、Thomas G. Davies

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.9b00279

  日期：2019.5.9

  with directly disrupting the interaction of NRF2 with the KEAP1 Kelch domain. We now present a detailed account of the medicinal chemistry campaign leading to this molecule, which included exploration and optimization of protein-ligand interactions in three energetic "hot spots" identified by fragment screening. In particular, we also discuss how consideration of ligand conformational stabilization

  KEAP1-NRF2介导的细胞保护反应在细胞稳态中起关键作用。慢性氧化应激期间NRF2信号不足可能与几种具有炎性成分的疾病的病理生理有关，并且通过直接调节KEAP1-NRF2蛋白质-蛋白质相互作用的途径激活正在越来越多地被探索为一种潜在的治疗策略。尽管如此，KEAP1-NRF2界面的物理化学性质表明，要实现对细胞渗透性药物样抑制剂的高亲和力可能是具有挑战性的。我们最近报道了发现一种高效工具化合物的发现，该化合物用于探测与直接破坏NRF2与KEAP1 Kelch域的相互作用有关的生物学。我们现在介绍导致该分子发生的药物化学运动的详细情况，包括探索和优化通过片段筛选确定的三个高能“热点”中蛋白质-配体的相互作用。特别地，我们还讨论了配体构象稳定化的考虑如何对其发展很重要，并为前导化合物的预组织提供了证据，这可能有助于其高亲和力和细胞活性。
• [EN] BISARYL AMIDES AS NRF2 REGULATORS<br/>[FR] BISARYLE AMIDES EN TANT QUE RÉGULATEURS DE NRF2
  申请人：GLAXOSMITHKLINE IP DEV LTD

  公开号：WO2018109647A1

  公开（公告）日：2018-06-21

  The present invention relates to bisaryl amide analogs, pharmaceutical compositions containing them and their use as NRF2 activators. In particular, the invention relates to bisaryl heterocycles of Formula (I).

  本发明涉及双芳基酰胺类似物，含有它们的药物组合物以及它们作为NRF2激活剂的用途。具体而言，该发明涉及式(I)的双芳基杂环化合物。
• Monoacidic Inhibitors of the Kelch-like ECH-Associated Protein 1: Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor 2 (KEAP1:NRF2) Protein–Protein Interaction with High Cell Potency Identified by Fragment-Based Discovery
  作者：Thomas G. Davies、William E. Wixted、Joseph E. Coyle、Charlotte Griffiths-Jones、Keisha Hearn、Rachel McMenamin、David Norton、Sharna J. Rich、Caroline Richardson、Gordon Saxty、Henriëtte M. G. Willems、Alison J.-A. Woolford、Joshua E. Cottom、Jen-Pyng Kou、John G. Yonchuk、Heidi G. Feldser、Yolanda Sanchez、Joseph P. Foley、Brian J. Bolognese、Gregory Logan、Patricia L. Podolin、Hongxing Yan、James F. Callahan、Tom D. Heightman、Jeffrey K. Kerns

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.6b00228

  日期：2016.4.28

  the KEAP1 Kelch–NRF2 interaction. X-ray crystallographic screening identified three distinct “hot-spots” for fragment binding within the NRF2 binding pocket of KEAP1, allowing progression of a weak fragment hit to molecules with nanomolar affinity for KEAP1 while maintaining drug-like properties. This work resulted in a promising lead compound which exhibits tight and selective binding to KEAP1, and

  KEAP1是NRF2介导的细胞保护反应的关键调节剂，并日益被认为是涉及氧化应激的疾病的靶标。药理学干预的重点是通过共价修饰KEAP1半胱氨酸残基来降低NRF2泛素化的分子，但是这种亲电子化合物缺乏选择性，并且可能与脱靶毒性相关。我们在这里报告首次使用基于片段的方法直接针对KEAP1 Kelch-NRF2相互作用。X射线晶体学筛选确定了三个不同的“热点”，用于在KEAP1的NRF2结合口袋中结合片段，使弱片段的碰撞过程发展为对KEAP1具有纳摩尔亲和力的分子，同时保持了类药物的特性。体内模型，从而提供高质量的化学探针来探索破坏KEAP1-NRF2相互作用的治疗潜力。