(3R,3aS,9aR,10aR,10bS,E)-3-((dimethylamino)methyl)-6,9a-dimethyl-3a,4,5,8,9,9a,10a,10b-octahydrooxireno[2',3':9,10]cyclodeca[1,2-b]furan-2(3H)-one | 791595-09-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 异戊烯醇脂质
• 英文名称: (3R,3aS,9aR,10aR,10bS,E)-3-((dimethylamino)methyl)-6,9a-dimethyl-3a,4,5,8,9,9a,10a,10b-octahydrooxireno[2',3':9,10]cyclodeca[1,2-b]furan-2(3H)-one
• 英文别名: 13-(N,N-dimethylamino)-4α,5β-epoxy-4,10-dimethyl-6α-hydroxy-12-oic acid-γ-lactonegermacra-1(10)-ene；LC-1；DMAPT；(1S,2R,4R,7E,11S,12R)-12-[(dimethylamino)methyl]-4,8-dimethyl-3,14-dioxatricyclo[9.3.0.02,4]tetradec-7-en-13-one
• CAS: 791595-09-0
• 化学式: C₁₇H₂₇NO₃
• 分子量: 293.406
• InChiKey: UJNSFDHVIBGEJZ-RCWGRIJBSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.9
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.82
• 拓扑面积：
  42.1
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (3R,3aS,9aR,10aR,10bS,E)-3-((dimethylamino)methyl)-6,9a-dimethyl-3a,4,5,8,9,9a,10a,10b-octahydrooxireno[2',3':9,10]cyclodeca[1,2-b]furan-2(3H)-one 在 platinum(IV) oxide 、 氢气 、 溶剂黄146 作用下， 以 乙酸乙酯 为溶剂， 以58.4 %的产率得到
  参考文献：
  名称：

  发现新型倍半萜内酯衍生物作为治疗溃疡性结肠炎的有效 PKM2 激活剂

  摘要：

  丙酮酸激酶M2（PKM2）可显着影响Th17和Treg细胞的分化；因此，它被认为是 UC 治疗的一个有前途的靶点。在此，设计、合成了五个系列的木香烯内酯（Cos ）衍生物，并进行了生物学评价。其中，D5对 T 细胞增殖表现出优异的免疫调节活性和有效的 PKM2 激活活性。同时，已证实D5也能与PKM2的Cys424共价相互作用。分子对接和分子动力学 (MD) 研究表明，D5的二氟环丙基衍生物通过与 Arg399 静电相互作用改善蛋白质-配体相互作用。此外，D5显着抑制 Th17 而非 Treg 细胞的分化，从而恢复 Th17/Treg 平衡，这归因于抑制 PKM2 介导的糖酵解。口服D5可改善小鼠模型中葡聚糖硫酸钠 (DSS) 和 2,4,6-三硝基苯磺酸 (TNBS) 诱导的结肠炎症状。总的来说，D5有潜力被开发为新型抗 UC 候选药物。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.2c01856
• 作为产物：
  描述：

  (1R,2E,6E,10S)-10-(3-hydroxyprop-1-en-2-yl)-3,7-dimethylcyclodeca-2,6-dienol 在 叔丁基过氧化氢 、 2,2,6,6-tetramethyl-piperidine-N-oxyl 、 bis(acetylacetonate)oxovanadium 、 碘苯二乙酸 、 potassium carbonate 作用下， 以 癸烷 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 10.5h， 生成 (3R,3aS,9aR,10aR,10bS,E)-3-((dimethylamino)methyl)-6,9a-dimethyl-3a,4,5,8,9,9a,10a,10b-octahydrooxireno[2',3':9,10]cyclodeca[1,2-b]furan-2(3H)-one
  参考文献：
  名称：

  发现新型倍半萜内酯衍生物作为治疗溃疡性结肠炎的有效 PKM2 激活剂

  摘要：

  丙酮酸激酶M2（PKM2）可显着影响Th17和Treg细胞的分化；因此，它被认为是 UC 治疗的一个有前途的靶点。在此，设计、合成了五个系列的木香烯内酯（Cos ）衍生物，并进行了生物学评价。其中，D5对 T 细胞增殖表现出优异的免疫调节活性和有效的 PKM2 激活活性。同时，已证实D5也能与PKM2的Cys424共价相互作用。分子对接和分子动力学 (MD) 研究表明，D5的二氟环丙基衍生物通过与 Arg399 静电相互作用改善蛋白质-配体相互作用。此外，D5显着抑制 Th17 而非 Treg 细胞的分化，从而恢复 Th17/Treg 平衡，这归因于抑制 PKM2 介导的糖酵解。口服D5可改善小鼠模型中葡聚糖硫酸钠 (DSS) 和 2,4,6-三硝基苯磺酸 (TNBS) 诱导的结肠炎症状。总的来说，D5有潜力被开发为新型抗 UC 候选药物。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.2c01856

文献信息

• USE OF PARTHENOLIDE DERIVATIVES AS ANTILEUKEMIC AND CYTOTOXIC AGENTS
  申请人：University of Kentucky

  公开号：US20150259356A1

  公开（公告）日：2015-09-17

  The present invention provides compounds of the formula (I) wherein: X 1 , X 2 and X 3 are heteroatoms; R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are independently selected from H, halo, —OH, —NO 2 , —CN and optionally substituted aliphatic, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl; and Z is optionally substituted C 1-8 straight-chained or branched aliphatic, optionally containing 1 or more double or triple bonds, wherein one or more carbons are optionally replaced by R* wherein R* is optionally substituted cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl; an amino acid residue, H, —CN, —C(O)—, —C(O)C(O)—, —C(O)NR 1 —, —C(O)NR 1 NR 2 —, —C(O)O—, —OC(O)—, —NR 1 CO 2 —, —O—, —NR 1 C(O)NR 2 —, —OC(O)NR 1 —, —NR 1 NR 2 —, —NR 1 C(O)—, —S—, —SO—, —SO 2 —, —NR 1 —, —SO 2 NR 1 —, —NR 1 R 2 , or —NR 1 SO 2 —, wherein R 1 and R 2 are independently selected from H and optionally substituted aliphatic, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl; or where R* is NR 1 R 2 , R 1 and R 2 optionally together with the nitrogen atom form an optionally substituted 5-12 membered ring, said ring optionally comprising 1 or more heteroatoms or a group selected from —CO—, —SO—, —SO 2 — and —PO—; or a pharmaceutically acceptable salt, ester or prodrug thereof.

  本发明提供了以下式（I）的化合物： 其中： X1，X2和X3是杂原子； R4，R5，R6，R7，R8，R9和R10分别选自H，卤素，—OH，—NO2，—CN和可选地取代的脂肪族，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基；以及 Z是可选地取代的C1-8直链或支链脂肪族，可选地含有1个或多个双键或三键，其中一个或多个碳原子可选地被R*取代，其中R*是可选地取代的环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基；氨基酸残基，H，—CN，—C（O）—，—C（O）C（O）—，—C（O）NR1—，—C（O）NR1NR2—，—C（O）O—，—OC（O）—，—NR1CO2—，—O—，—NR1C（O）NR2—，—OC（O）NR1—，—NR1NR2—，—NR1C（O）—，—S—，—SO—，—SO2—，—NR1—，—SO2NR1—，—NR1R2，或—NR1SO2—，其中R1和R2分别选自H和可选地取代的脂肪族，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基；或者当R*为NR1R2时，R1和R2可选地与氮原子一起形成一个可选地取代的5-12成员环，所述环可选地包含1个或多个杂原子或从—CO—，—SO—，—SO2—和—PO—中选择的基团；或者其药学上可接受的盐，酯或前药。
• Derivatisation of parthenolide to address chemoresistant chronic lymphocytic leukaemia
  作者：Xingjian Li、Daniel T. Payne、Badarinath Ampolu、Nicholas Bland、Jane T. Brown、Mark J. Dutton、Catherine A. Fitton、Abigail Gulliver、Lee Hale、Daniel Hamza、Geraint Jones、Rebecca Lane、Andrew G. Leach、Louise Male、Elena G. Merisor、Michael J. Morton、Alex S. Quy、Ruth Roberts、Rosanna Scarll、Timothy Schulz-Utermoehl、Tatjana Stankovic、Brett Stevenson、John S. Fossey、Angelo Agathanggelou

  DOI：10.1039/c9md00297a

  日期：——

  Parthenolide is a natural product that exhibits anti-leukaemic activity, however, its clinical use is limited by its poor bioavailability. It may be extracted from feverfew and protocols for growing, extracting and derivatising it are reported. A novel parthenolide derivative with good bioavailability and pharmacological properties was identified through a screening cascade based on in vitro anti-leukaemic

  小白菊内酯是一种具有抗白血病活性的天然产物，但其临床应用受限于其较差的生物利用度。它可以从小白菊中提取，并报告了生长、提取和衍生它的协议。通过基于体外抗白血病活性和计算的“药物相似性”特性、体外和体内药代动力学研究和 hERG 敏感性测试的筛选级联，鉴定了一种具有良好生物利用度和药理学特性的新型小白菊内酯衍生物。体外研究表明，最有希望的衍生物具有与先前描述的小白菊内酯衍生物 DMAPT 相当的抗白血病活性。新发现的化合物被证明具有促氧化活性，并且计算机分子对接研究表明了一种前药作用模式。提出了用于生产5f的胺7的合成方案。
• Aminoparthenolides as novel anti-leukemic agents: Discovery of the NF-κB inhibitor, DMAPT (LC-1)
  作者：Sundar Neelakantan、Shama Nasim、Monica L. Guzman、Craig T. Jordan、Peter A. Crooks

  DOI：10.1016/j.bmcl.2009.05.092

  日期：2009.8

  A series of aminoparthenolide analogs (6-37) were synthesized and evaluated for their anti-leukemic activity. Eight compounds exhibited good anti-leukemic activity with LD50's in the low mu M range (1.5-3.0 mu M). Compounds 16, 24 and 30 were the most potent compounds in the series, causing greater than 90% cell death at 10 mu M concentration against primary AML cells in culture, with LD50 values of 1.7, 1.8 and 1.6 mu M. (C) 2009 Elsevier Ltd. All rights reserved.
• US7678904B2
  申请人：——

  公开号：US7678904B2

  公开（公告）日：2010-03-16
• US8124652B2
  申请人：——

  公开号：US8124652B2

  公开（公告）日：2012-02-28