EZATIOSTAT游离的 | 168682-53-9

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: EZATIOSTAT游离的
• 英文名称: γ-glutamyl-S-(benzyl)cysteinyl-(R)-(-)-phenylglycine diethyl ester
• 英文别名: γ-glutamyl-S(benzyl)-cysteinyl-R(-)-phenyl glycine diethyl ester；γ-glutamyl-S-benzylcysteinyl-D-phenylglycyl diethylester；ezatiostat；TER 199；Glu(Cys(Bzl)-D-Phg-OEt)-OEt；TER199；ethyl (2S)-2-amino-5-[[(2R)-3-benzylsulfanyl-1-[[(1R)-2-ethoxy-2-oxo-1-phenylethyl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoate
• CAS: 168682-53-9
• 化学式: C₂₇H₃₅N₃O₆S
• 分子量: 529.657
• InChiKey: GWEJFLVSOGNLSS-WPFOTENUSA-N

物化性质

• 熔点：
  >94°C (dec.)
• 沸点：
  749.7±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.216±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.7
• 重原子数：
  37
• 可旋转键数：
  17
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.41
• 拓扑面积：
  162
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

Ezatiostat (TER199, TLK199, Telintra) 是一种谷胱甘肽的三肽类似物，是 Glutathione S-transferase P1-1 (GSTP1-1) 的拟肽抑制剂。Ezatiostat 可激活 c-Jun NH2 terminal kinase (JNK1) 和 ERK1/ERK2，并诱导凋亡。

靶点

Target	Value
GSTP1-1
JNK1
ERK1/ERK2

体外研究

Ezatiostat 导致酶与 jun-N-terminal kinase/c-Jun (JNK/JUN) 复合物分离，通过磷酸化激活 JNK。Ezatiostat 的治疗作用包括促进正常髓系祖细胞的增殖以及诱导恶性克隆的凋亡。

将 HL60 肿瘤细胞系慢性暴露于 Ezatiostat (TLK199)，选择出具有较高 c-Jun NH2 terminal kinase (JNK1) 和 ERK1/ERK2 活性的抗性克隆，使其能够在诱导野生型细胞高凋亡水平的应激条件下增殖。

体内研究

在谷胱甘肽 S-转移酶 P1-1 (GSTP1 +/+ ) 动物中，Ezatiostat (TLK199) 的给药促进了淋巴细胞产生和骨髓祖细胞（集落形成单位-粒单核系）的增殖；但在 GSTP1 -/- 动物中没有观察到这种效应。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  左旋苯甘氨酸 在 N-甲基吗啉 、 盐酸 、 氯化亚砜 、 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 1.33h， 生成 EZATIOSTAT游离的
  参考文献：
  名称：

  Reversal of Multiple Drug Resistance in Cholangiocarcinoma by the GlutathioneS-Transferase-π-Specific InhibitorO¹-Hexadecyl-γ-glutamyl-S-benzylcysteinyl-D-phenylglycine Ethylester

  摘要：

  胆管癌对化疗有明显的耐药性，预后不良，但其耐药机制尚不清楚。本研究探讨了谷胱甘肽 S-转移酶-π（GSTP1-1）是否参与了胆管癌对抗癌药物的耐药性，以及 GSTP1-1 特异性抑制剂能否克服这种耐药性。首先，免疫组化检查显示，17 例胆管癌标本中的 GSTP1-1 均呈强染色，与组织学类型无关。将GSTP1-1反义表达载体转染到人胆管癌细胞系（HuCCT1）后，细胞内的GSTP1-1浓度明显降低，与模拟转染者相比，转染者对阿霉素（ADR）、顺铂以及美法仑和4-羟基过氧环磷酰胺（4-HC）等烷化剂的敏感性明显增加。接下来，我们通过延长γ-谷氨酰-S-苄基半胱氨酰-苯基甘氨酰二乙基酯 N 端乙酯的碳链，合成了 GSTP1-1 特异性抑制剂，并对其进行了药代动力学研究。在测试的六种 GSTP1-1 抑制剂中，O 1- 十六烷基-γ-谷氨酰-S-苄基半胱氨酰-二苯甘氨酸乙酯（C16C2）的中心区容积和稳态分布容积最小，清除率次之，是体内最有效的抑制剂。用 C16C2 处理 HuCCT1 细胞时，ADR 或 4-HC 的 IC50 值会随着 GSTP1-1 活性的降低而降低，其降低程度与 GSTP1-1 活性的降低程度呈剂量依赖关系。在异种移植模型中，与 C16C2 联合治疗可明显增强 ADR 或环磷酰胺的抗肿瘤活性。总之，我们的研究结果表明，GSTP1-1 是胆管癌抗癌药物的耐药因子，而 C16C2 作为一种 GSTP1-1 特异性抑制剂，是一种有效的抗耐药药物。

  DOI：

  10.1124/jpet.103.052696

文献信息

• PREPARATION OF CRYSTALLINE EZATIOSTAT HYDROCHLORIDE ANSOLVATE FORM D
  申请人：LECLERC Guyselaine

  公开号：US20110301376A1

  公开（公告）日：2011-12-08

  Provided herein are processes of preparing ezatiostat hydrochloride, and crystalline ezatiostat hydrochloride ansolvate form D.
• TABLET FORMULATION OF EZATIOSTAT
  申请人：Lum Robert T.

  公开号：US20120021054A1

  公开（公告）日：2012-01-26

  Disclosed herein are tablets comprising ezatiostat hydrochloride wherein the ezatiostat hydrochloride comprises from about 75 to about 82 percent by weight of the tablet.
• AMORPHOUS EZATIOSTAT ANSOLVATE
  申请人：Telik, Inc.

  公开号：US20140315812A1

  公开（公告）日：2014-10-23

  Provided herein is an amorphous form of a pharmaceutically acceptable salt of ezatiostat, for example, ezatiostat hydrochloride, compositions, uses and methods of preparation thereof.
• US8841476B2
  申请人：——

  公开号：US8841476B2

  公开（公告）日：2014-09-23
• [EN] PREPARATION OF CRYSTALLINE EZATIOSTAT HYDROCHLORIDE ANSOLVATE FORM D<br/>[FR] PRÉPARATION DE LA FORME D ANSOLVATE DU CHLORHYDRATE D'EZATIOSTAT CRISTALLIN
  申请人：TELIK INC

  公开号：WO2011156061A1

  公开（公告）日：2011-12-15

  Provided herein are processes of preparing ezatiostat hydrochloride, and crystalline ezatiostat hydrochloride ansolvate form D.