EZH2甲基转移酶抑制剂(GSK126) | 1346574-57-9

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 表观遗传学(Epigenetics)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 中文名称: EZH2甲基转移酶抑制剂(GSK126)
• 中文别名: GSK126抑制剂；GSK126（EZH2甲基转移酶抑制剂（GSK126））；化合物GSK126
• 英文名称: GSK-126
• 英文别名: (S)-1-(sec-butyl)-N-((4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-3-methyl-6-(6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)-1H-indole-4-carboxamide；N-[(1,2-dihydro-4,6-dimethyl-2-oxo-3-pyridinyl)methyl]-3-methyl-1-[(1S)-1-methylpropyl]-6-[6-(1-piperazinyl)-3-pyridinyl]-1H-indole-4-carboxamide；GSK2816126；N-[(4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl)methyl]-3-methyl-1-[(1S)-1-methylpropyl]-6-[6-(1-piperazinyl)-3-pyridinyl]-1H-indole-4-carboxamide；1-[(2S)-butan-2-yl]- N-[(4,6-dimethyl-2-oxo-1H-pyridin-3-yl)methyl]-3-methyl-6-(6-piperazin-1-ylpyridin-3-yl)indole-4-carboxamide；1-[(2S)-butan-2-yl]-N-[(4,6-dimethyl-2-oxo-1H-pyridin-3-yl)methyl]-3-methyl-6-(6-piperazin-1-ylpyridin-3-yl)indole-4-carboxamide
• CAS: 1346574-57-9
• 化学式: C₃₁H₃₈N₆O₂
• 分子量: 526.682
• InChiKey: FKSFKBQGSFSOSM-QFIPXVFZSA-N

物化性质

• 熔点：
  >216°C (dec.)
• 沸点：
  823.4±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.25±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（轻微）、甲醇（轻微、加热）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.9
• 重原子数：
  39
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.39
• 拓扑面积：
  91.3
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H317
• 储存条件：
  存放于室温、干燥且密封的环境中。

制备方法与用途

生物活性

GSK126 是一种有效的、高选择性EZH2甲基转移酶抑制剂，IC50为9.9 nM，对EZH2的选择性比其他20种人甲基转移酶高1000多倍。

体外研究

在EZH2野生型和突变型DLBCL细胞系中，GSK126最有效地抑制H3K27me3，其次是H3K27me2。GSK126也能有效抑制EZH2突变型DLBCL细胞系的增殖，并诱导敏感细胞系中EZH2靶基因的转录激活。在A687V EZH2突变细胞中，GSK126处理导致总体H3K27me3减少、强基因活化、胱天蛋白酶活化以及增殖减少。在亲代H2087细胞中，GSK126抑制VEGF-A和磷酸化Ser(473)-AK的表达，从而引起对细胞增殖、迁移和代谢的抑制。

体内研究

在负荷KARPAS-422和Pfeiffer异种移植物的小鼠体内，每日一次注射GSK126 (150 mg/kg/d, i.p.)可降低总体H3K27me3水平，并增加基因表达，从而引起显著的肿瘤消退。

生物活性

GSK126（GSK2816126A, GSK2816126）是一种有效的、高选择性EZH2甲基转移酶抑制剂，IC50为9.9 nM，对EZH2的选择性比其他20种人甲基转移酶高1000多倍。

靶点

Target	Value
EZH2 (Cell-free assay)	9.9 nM

体外研究

在EZH2野生型和突变型DLBCL细胞系中，GSK126诱导了50%的H3K27三甲基化（H3K27me3）丢失，并且这种作用与EZH2突变状态无关。浓度范围为7–252 nM时，在多种B-细胞淋巴瘤细胞系中观察到了GSK126抑制细胞增殖的效果。其中，最敏感的六种DLBCL细胞系均携带Y641N、Y641F或A677G EZH2突变（生长IC50 = 28–861 nM）。在500 nM GSK126处理3天后，敏感细胞系中观察到了转录激活。

体内研究

在每日一次给予KARPAS-422皮下异种移植的荷瘤小鼠GSK126（50 mg/kg/d）治疗后，观察到总体H3K27me3水平降低和基因表达增加，并且表现出明显的肿瘤消退。进一步的研究中，在更高剂量组观察到了显著的肿瘤缩小。在停止给药后，每日一次50 mg/kg剂量组的小鼠肿瘤停滞生长，而150 mg/kg与300 mg/kg（每两周一次）剂量组则实现了完全的肿瘤消除。此外，GSK126治疗还与KARPAS-422荷瘤小鼠自发死亡率的显著降低相关联，并且在观察到的剂量和时间点下未发现任何血液细胞类型的显著变化。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  EZH2甲基转移酶抑制剂(GSK126) 在 N,N-二异丙基乙胺 、 Methanaminium,N-[(dimethylamino)(3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylene]-N-methyl-, hexafluorophosphate(1-) 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 1.0h， 生成
  参考文献：
  名称：

  [EN] LONG-CHAIN COMPOUND THAT ACTS ON ACLY, PREPARATION METHOD THEREFOR AND USE THEREOF
  [FR] COMPOSÉ À LONGUE CHAÎNE QUI AGIT SUR ACLY, SON PROCÉDÉ DE PRÉPARATION ET SON UTILISATION
  [ZH] 一类作用于ACLY的长链类化合物、其制备方法及其用途

  摘要：

  本发明公开了一类长链类化合物、其制备方法及其用途，结构如式(I)所示，式中，各取代基的定义如说明书和权利要求书中所述。本发明的化合物，能够直接抑制ACLY，抑制原代肝细胞脂质合成，且在H358等多种癌细胞中抑制脂质从头合成、组蛋白乙酰化，并可抑制癌细胞增殖，可应用于制备治疗高血脂症、动脉粥样硬化等代谢性疾病，或者肺癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肝癌、肠癌、脑癌、急性髓系白血病等多种癌症的药物。

  公开号：

  WO2023045986A1
• 作为产物：
  描述：

  (S)-methyl 6-bromo-1-(sec-butyl)-3-methyl-1H-indole-4-carboxylate 在 N-甲基吗啉 、 甲醇 、 potassium phosphate 、 N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑 、 1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物 、 1,2-二氯乙烷 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 水 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 84.0h， 生成 EZH2甲基转移酶抑制剂(GSK126)
  参考文献：
  名称：

  EZH2甲基转移酶抑制剂GSK126的合成新方法

  摘要：

  摘要 GSK126 是一种有效的小分子 S-腺苷甲硫氨酸竞争性 EZH2 甲基转移酶抑制剂，有可能在临床上用于预防肿瘤抑制基因的不需要的组蛋白甲基化。在本文中，我们描述了一种新的合成路线，该路线从 2,5-二溴苯甲酸开始，通过九个步骤合成标题化合物。该合成方法经济实惠，适用于GSK126及相关N-烷基化吲哚衍生物的多克级制备。图形概要

  DOI：

  10.1080/00397911.2016.1193875

文献信息

• [EN] COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING EZH2-MEDIATED CANCER<br/>[FR] COMPOSITIONS ET PROCÉDÉS POUR LE TRAITEMENT DU CANCER À MÉDIATION PAR L'EZH2
  申请人：ICAHN SCHOOL MED MOUNT SINAI

  公开号：WO2018081530A1

  公开（公告）日：2018-05-03

  Methods for designing bivalent compounds which selectively degrade/disrupt EZH2 and compositions and methods of using such degraders/disruptors to treat EZH2-mediated cancer are provided.

  提供的设计二价化合物的方法，这些化合物可选择性地降解/破坏EZH2，以及使用这种降解剂/破坏剂治疗EZH2介导的癌症的组合物和方法。
• [EN] MACROCYCLIC AZOLOPYRIDINE DERIVATIVES AS EED AND PRC2 MODULATORS<br/>[FR] DÉRIVÉS D'AZOLOPYRIDINE MACROCYCLIQUES UTILISÉS EN TANT QUE MODULATEURS EED ET PRC2
  申请人：FULCRUM THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2020190754A1

  公开（公告）日：2020-09-24

  The invention relates to modulators of Embryonic Ectoderm Development (EED) and/or Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2) useful in the treatment of disorders and diseases associated with EEC and PRC2, being macrocyclic azolopyridine derivatives and compositions thereof of Formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, enantiomer, isomer, or tautomer thereof, wherein X1, X2, X3, A1, A2, Y, R1, R2, R3, and R4 are as described herein.

  本发明涉及用于治疗与Embryonic Ectoderm Development (EED)和/或Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2)相关的疾病和障碍的调节剂，是式(I)所示的宏环唑啉衍生物及其组合物，或其药用可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、对映体、异构体或互变异构体，其中X1、X2、X3、A1、A2、Y、R1、R2、R3和R4如本文所述。
• METHOD FOR PREPARING BENZOFURAN DERIVATIVE
  申请人：JIANGSU HENGRUI MEDICINE CO., LTD.

  公开号：US20210188822A1

  公开（公告）日：2021-06-24

  Disclosed is a method for preparing a benzofuran derivative. In particular, provided is a method for preparing a benzofuran derivative, wherein according to the method provided, reaction steps required to synthesize the benzofuran substance in the prior art can be effectively shortened.

  揭示了一种制备苯并呋喃衍生物的方法。具体而言，提供了一种制备苯并呋喃衍生物的方法，根据所提供的方法，可以有效地缩短合成苯并呋喃物质所需的反应步骤。
• [EN] INDOLES<br/>[FR] INDOLES
  申请人：GLAXOSMITHKLINE LLC

  公开号：WO2011140324A1

  公开（公告）日：2011-11-10

  herein are disclosed indoles of formula (I) where the various groups are defined herein, and which are useful for treating cancer.

  本文揭示了式(I)中吲哚的各种基团的定义，并且这些吲哚对治疗癌症有用。
• 可诱导PRC2蛋白复合物核心亚基降解的双功能化合物和药物组合物及应用
  申请人：四川大学华西医院

  公开号：CN112920176B

  公开（公告）日：2022-11-04

  本发明公开了一种可诱导PRC2蛋白复合物核心亚基降解的双功能化合物和药物组合物及应用，该双功能化合物，其包括如式I‑III任一项所示的化合物、其药学上可接受的盐或前药、其溶剂化物、其水合物、其多晶型物、其互变异构体、立体异构体或同位素取代的化合物；其中，式I‑III中的n均为1～10的整数，X均为O，N或S，Y均为O，H2或S。该双功能化合物能够有效地诱导PRC2蛋白复合物核心亚基降解，进而达到治疗由PRC2复合物和其亚基包括EZH2，EED，SUZ12，RbAp46，RbAp48在内介导的癌症，完全阻断PRC2复合物亚基的致癌活性。