GNE-495游离态 | 1449277-10-4

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 中文名称: GNE-495游离态
• 中文别名: MAP4K4抑制剂(GNE-495)
• 英文名称: 8-amino-N-(1-(cyclopropanecarbonyl)azetidin-3-yl)-2-(3-fluorophenyl)-1,7-naphthyridine-5-carboxamide
• 英文别名: GNE-495；8-Amino-N-[1-(Cyclopropylcarbonyl)azetidin-3-Yl]-2-(3-Fluorophenyl)-1,7-Naphthyridine-5-Carboxamide；8-amino-N-[1-(cyclopropanecarbonyl)azetidin-3-yl]-2-(3-fluorophenyl)-1,7-naphthyridine-5-carboxamide
• CAS: 1449277-10-4
• 化学式: C₂₂H₂₀FN₅O₂
• 分子量: 405.432
• InChiKey: FYXCIBJXJYBWPX-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  734.5±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.45±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO:3.59(最大浓度 mg/mL);8.85(最大浓度 mM)DMSO:PBS (pH 7.2) (1:7):0.125(最大浓度 mg/mL);0.31(最大浓度. mM)DMF:5.0(最大浓度 mg/mL);12.33(最大浓度 mM)水:1.0(最大浓度 mg/mL);2.47(最大浓度 mM)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.6
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.27
• 拓扑面积：
  101
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2-溴-5-氟吡啶 在 (1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene)palladium(II) dichloride 、 ammonium acetate 、 benzotriazol-1-yloxyl-tris-(pyrrolidino)-phosphonium hexafluorophosphate 、 sodium hydride 、 potassium carbonate 、 溶剂黄146 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 间氯过氧苯甲酸 、 lithium chloride 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 、 二甲基亚砜 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 反应 37.17h， 生成 GNE-495游离态
  参考文献：
  名称：

  MAP4K4 regulates integrin-FERM binding to control endothelial cell motility

  摘要：

  细胞迁移是一个逐步的过程，协调多个分子机制。通过使用短干扰RNA和化学抑制剂的体外血管生成筛选，我们在此定义了一个MAP4K4–moesin–talin–β1-整合素的分子途径，该途径促进内皮细胞迁移过程中有效的质膜收缩。MAP4K4的丧失降低了膜动力学，减缓了内皮细胞迁移，并在体内外损害了血管生成。在迁移的内皮细胞中，MAP4K4在收缩膜的粘附斑解体部位磷酸化moesin。表观遗传分析表明，moesin在MAP4K4下游起作用，通过与talin竞争结合β1-整合素的细胞内结构域来使整合素失活。因此，moesin（由MSN基因编码）或MAP4K4的丧失降低了内皮细胞的粘附解体速率。此外，α5β1-整合素的阻断逆转了体内外与Map4k4丧失相关的膜收缩缺陷。我们的研究揭示了内皮细胞迁移的一个新方面。最后，MAP4K4功能的丧失抑制了疾病模型中的病理性血管生成，识别MAP4K4作为潜在的治疗靶点。通过化学和siRNA筛选，发现了一个新的MAP4K4–moesin–talin–β1-整合素途径，该途径调节内皮细胞的运动性；Map4k4的丧失或MAP4K4激酶活性的抑制改变了内皮细胞在血管生成过程中的芽形态，通过阻止moesin磷酸化，从而调节粘附斑的解体，表明该途径在正常和病理性血管生成中均发挥作用。细胞迁移在胚胎发生、炎症和血管生成等重要生物过程中至关重要，但细胞运动机制的许多方面仍需在分子水平上加以定义。在这里，韦兰·叶及其同事确定了一个以前未知的调节内皮细胞运动性的途径。通过化学和RNA筛选，他们发现MAP4K4的选择性抑制剂改变了内皮细胞在血管生成过程中的芽形态。该抑制剂导致内皮细胞累积长而细的亚细胞突出物，表明未能收缩这些突出物。作者表明，MAP4K4磷酸化moesin，后者通过使β1-整合素失活来调节粘附斑的解体，并证明该MAP4K4–moesin–talin–β1-整合素途径在正常和病理性血管生成中均发挥作用。

  DOI：

  10.1038/nature14323

文献信息

• [EN] ISOQUINOLINE AND NAPHTHYRIDINE DERIVATIVES<br/>[FR] DÉRIVÉS D'ISOQUINOLÉINE ET DE NAPHTYRIDINE
  申请人：HOFFMANN LA ROCHE

  公开号：WO2013113669A1

  公开（公告）日：2013-08-08

  The invention provides novel compounds having the general formula(I) wherein A, R1 and R2 are as described herein, compositions including the compounds and use of the compounds for inhibiting angiogenesis by inhibition of MAP4K4.

  该发明提供了具有一般式(I)的新化合物，其中A、R1和R2如本文所述，包括这些化合物的组合物以及利用这些化合物通过抑制MAP4K4来抑制血管生成。
• Structure-Based Design of GNE-495, a Potent and Selective MAP4K4 Inhibitor with Efficacy in Retinal Angiogenesis
  作者：Chudi O. Ndubaku、Terry D. Crawford、Huifen Chen、Jason W. Boggs、Joy Drobnick、Seth F. Harris、Rajiv Jesudason、Erin McNamara、Jim Nonomiya、Amy Sambrone、Stephen Schmidt、Tanya Smyczek、Philip Vitorino、Lan Wang、Ping Wu、Stacey Yeung、Jinhua Chen、Kevin Chen、Charles Z. Ding、Tao Wang、Zijin Xu、Stephen E. Gould、Lesley J. Murray、Weilan Ye

  DOI：10.1021/acsmedchemlett.5b00174

  日期：2015.8.13

  Diverse biological roles for mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 4 (MAP4K4) have necessitated the identification of potent inhibitors in order to study its function in various disease contexts. In particular, compounds that can be used to carry out such studies in vivo would be critical for elucidating the potential for therapeutic intervention. A structure-based design effort coupled with property-guided optimization directed at minimizing the ability of the inhibitors to cross into the CNS led to an advanced compound 13 (GNE-495) that showed excellent potency and good PK and was used to demonstrate in vivo efficacy in a retinal angiogenesis model recapitulating effects that were observed in the inducible Map4k4 knockout mice.
• US20140343036A1
  申请人：——

  公开号：——

  公开（公告）日：——
• ISOQUINOLINE AND NAPHTHYRIDINE DERIVATIVES
  申请人：F. Hoffmann-La Roche AG

  公开号：EP2809652B1

  公开（公告）日：2019-05-15
• US9586956B2
  申请人：——

  公开号：US9586956B2

  公开（公告）日：2017-03-07