N-[3-[(5-氯-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-3-基)羰基]-2,4-二氟苯基]-1-丙磺酰胺 | 918505-84-7

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 中文名称: N-[3-[(5-氯-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-3-基)羰基]-2,4-二氟苯基]-1-丙磺酰胺
• 英文名称: N-(3-(5-chloro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl)-2,4-difluorophenyl)propane-1-sulfonamide
• 英文别名: N-[3-(5-chloro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl)-2,4-difluorophenyl]propane-1-sulfonamide
• CAS: 918505-84-7
• 化学式: C₁₇H₁₄ClF₂N₃O₃S
• 分子量: 413.8
• InChiKey: YZDJQTHVDDOVHR-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  230-233oC
• 密度：
  1.55
• 溶解度：
  可溶于DMSO（轻微）、甲醇（轻微、加热）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.3
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.18
• 拓扑面积：
  100
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

PLX-4720是一种有效的、选择性的B-RafV600E抑制剂，无细胞试验中IC50为13 nM，同样有效地作用于c-Raf-1(Y340D和Y341D突变型)，作用于B-RafV600E比作用于野生型B-Raf选择性高10倍。

体外研究

PLX-4720高亲和力与活性B-Raf V600E结合，IC50为1.3-3.4 μM，并适度有效作用于c-Raf-1 Y340D/Y341D。它对野生型B-Raf的选择性超过10倍，而对其他激酶如Frk、Src、Fak、FGFR和Aurora A的选择性则超过了100倍。

与有效的选择性相一致，PLX-4720作用于携带B-Raf V600E的细胞系，显著抑制ERK磷酸化，IC50为14-46 nM。然而，它对携带野生型B-Raf的细胞没有明显效果。在作用于携带B-Raf V600E致癌基因（如COLO205、A375、WM2664和COLO829）的肿瘤细胞系时，PLX-4720显著抑制细胞生长，GI50分别为0.31 μM、0.50 μM、1.5 μM和1.7 μM。此外，在1 μM PLX-4720处理下，B-Raf V600E阳性1205Lu细胞仅表现出细胞周期停滞和凋亡现象，而B-Raf野生型C8161细胞则没有此效果。10 μM PLX-4720处理PTEN+细胞诱导BIM表达，比PTEN-细胞系高14倍（4倍fold），这表明PTEN-细胞系对抗PLX-4720诱导的凋亡具有更强的抵抗力。

体内研究

每天按20 mg/kg剂量口服给药依赖B-Raf V600E的COLO205移植瘤，PLX-4720显著延迟肿瘤生长并引起肿瘤衰退。即使以1 g/kg剂量处理也不会对小鼠造成明显的不利影响。100 mg/kg剂量的PLX-4720每天两次处理携带B-Raf V600E的1205Lu移植瘤，几乎完全消除肿瘤，而对携带野生型B-Raf的C8161移植瘤则无作用活性。PLX-4720的作用与阻断MAPK通路相关。

此外，每天按30 mg/kg剂量处理8505c肿瘤显著抑制肿瘤生长，并降低远处肺转移的比例超过90%。

文献信息

• [EN] AXL-SPECIFIC ANTIBODY-DRUG CONJUGATES FOR CANCER TREATMENT<br/>[FR] CONJUGUÉS ANTICORPS-MÉDICAMENT SPÉCIFIQUES D'AXL POUR LE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：GENMAB AS

  公开号：WO2017009258A1

  公开（公告）日：2017-01-19

  The present disclosure relates to antibody-drug conjugates (ADCs) binding to human AXL for therapeutic use, particularly for treatment of resistant or refractory cancers.

  本公开涉及抗体药物偶联物（ADCs）与人类AXL结合，特别用于治疗耐药或难治性癌症。
• [EN] 2-AMINO, 6-PHENYL SUBSTITUTED PYRIDO [2, 3 - D] PYRIMIDINE DERIVATIVES USEFUL AS RAF KINASE INHIBITORS<br/>[FR] DÉRIVÉS DE 2-AMINO, 6-PHENYL À SUBSTITUTION PYRIDO [2, 3 - D] PYRIMIDINE UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DE LA RAF KINASE
  申请人：LILLY CO ELI

  公开号：WO2013134243A1

  公开（公告）日：2013-09-12

  The present invention provides the compound l-(3,3-Dimethylbutyl) -3-(2-fluoro-4-methyl-5-(7-methyl-2-(methylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl)phenyl)urea or a pharmaceutically acceptable salt thereof, that inhibits Raf and, therefore, may be useful in treating cancer.

  本发明提供了一种化合物l-(3,3-二甲基丁基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(7-甲基-2-(甲基氨基)吡啶[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲或其药用可接受的盐，该化合物能抑制Raf，因此可能用于治疗癌症。
• [EN] SUBSTITUTED AZAINDOLES<br/>[FR] AZAINDOLES SUBSTITUÉS
  申请人：CONCERT PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2011060216A1

  公开（公告）日：2011-05-19

  This invention relates to novel substituted azaindoles and pharmaceutically acceptable salts thereof. This invention also provides compositions comprising a compound of this invention and the use of such compositions in methods of treating diseases and conditions that are beneficially treated by administering a compound showing selective inhibitory activity of oncogenic B-RafV600E protein kinase.

  这项发明涉及新型取代的氮杂吲哚及其药用盐。该发明还提供了包括本发明化合物的组合物，以及利用这些组合物在治疗通过给予显示选择性抑制致癌性B-RafV600E蛋白激酶活性的化合物而有益治疗的疾病和症状的方法。
• [EN] FORMYLATED N-HETEROCYCLIC DERIVATIVES AS FGFR4 INHIBITORS<br/>[FR] DÉRIVÉS N-HÉTÉROCYCLIQUES FORMYLÉS UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DE FGFR4
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2016151499A1

  公开（公告）日：2016-09-29

  The present invention provides a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; (I) a method for manufacturing said compound, and its therapeutic uses. The present invention further provides a combination of pharmacologically active agents and a pharmaceutical composition comprising said compound.

  本发明提供了化合物(I)或其药学上可接受的盐；(I)制造该化合物的方法及其治疗用途。本发明还提供了药理活性剂的组合物和包含该化合物的药物组合物。
• COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF BRAF-ASSOCIATED DISEASES AND DISORDERS
  申请人：Array BioPharma Inc.

  公开号：US20200407344A1

  公开（公告）日：2020-12-31

  Provided herein are compounds of the Formula I: and pharmaceutically acceptable salts, solvates and polymorphs thereof, wherein L, X 1 , R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are as defined herein, for the treatment of BRAF-associated diseases and disorders, including BRAF-associated tumors, including malignant and benign BRAF-associated tumors of the CNS and malignant extracranial BRAF-associated tumors.

  本文提供了式I的化合物及其药用可接受的盐、溶剂合物和多晶形式，其中L、X1、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定义，用于治疗与BRAF相关的疾病和紊乱，包括BRAF相关的肿瘤，包括中枢神经系统的恶性和良性BRAF相关肿瘤以及恶性的颅外BRAF相关肿瘤。