N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉]-2-丙酰胺 | 194423-15-9

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 蛋白酪氨酸激酶
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 中文名称: N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉]-2-丙酰胺
• 中文别名: N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丙烯酰胺
• 英文名称: PD 168393
• 英文别名: N-[4-[(3-bromophenyl)amino]-6-quinazolinyl]-2-propenamide；4-[(3-Bromophenyl)amino]-6-acrylamidoquinazoline；N-[4-(3-bromoanilino)quinazolin-6-yl]prop-2-enamide
• CAS: 194423-15-9
• 化学式: C₁₇H₁₃BrN₄O
• 分子量: 369.22
• InChiKey: HTUBKQUPEREOGA-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  279℃
• 沸点：
  571.1±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.558±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  不溶于水； ≥1 mg/mL，乙醇溶液，温和加热并超声； DMSO 中≥18.45 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.9
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.0
• 拓扑面积：
  66.9
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

安全信息

• WGK Germany：
  3
• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302
• 储存条件：
  -20°C

制备方法与用途

生物活性

PD168393是一种不可逆的EGFR抑制剂，IC50为0.70 nM，通过不可逆烷基化Cys-773发挥作用；它还抑制insulin、PDGFR、FGFR和PKC的活性。

体外研究

连接位点与作用机制

PD168393结合到EGFR TK的ATP结合袋中。在持续处理A431细胞时，它可以完全抑制EGF依赖性的受体自磷酸化。此外，它还能抑制MDA-MB-453细胞中的Heregulin诱导的酪氨酸磷酸化（IC50为5.7 nM），并抑制insulin、PDGFR、FGFR TKs 和PKC活性。

不同细胞系的作用

在HS-27人类成纤维细胞中，PD168393可以抑制EGF调节的酪氨酸磷酸化（IC50为1-6 nM），但对FGF或PDGF调节的酪氨酸磷酸化几乎没有影响。另外，在3T3-Her2细胞中，它快速有效地抑制Her2诱导的酪氨酸磷酸化（IC50约为100 nM）。同时，该化合物还能抑制PLCγ1/Stat1/Dok1/δ-catenin的磷酸化，但不影响Fyb。

体内研究

抗癌效果

在裸鼠移植瘤模型中，PD168393处理可以抑制A431人类上皮癌移植瘤的增长（115%），并降低血浆中的EGFR磷酸化酪氨酸含量（50%）。此外，该化合物还能降低血浆浓度。

特征

PD168393用于设计CI-1033的临床化合物。

上下游信息

• 上游原料

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  4-(3-溴苯基胺)-6-(3-甲硫基丙酰胺)-喹唑啉	4-(3-bromo phenyl amine)-6-(3-methylthio propionyl amine)-quinazoline	256409-22-0	C18H17BrN4OS	417.329
  ——	4-(3-bromophenylamino)-6-(3-methoxypropionylamide)-quinazoline	256409-20-8	C18H17BrN4O2	401.263
  N4-(3-溴苯基)喹唑啉-4,6-二胺	6-amino-4-[(3-bromophenyl)amino]quinazoline	169205-78-1	C14H11BrN4	315.172
  (3-溴苯基)-(6-硝基喹唑啉-4-基)胺	6-nitro-4-(3-bromophenylaniline)quinazoline	169205-77-0	C14H9BrN4O2	345.155

• 下游产品

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  ——	N-[4-[(3-bromophenyl)-amino]-quinazolin-6-yl]-3-morpholino-propylamide	198961-88-5	C21H22BrN5O2	456.342
  ——	N4-(3-bromophenyl)-N6-[3-(4-morpholinyl)propyl]-4,6-quinazolinediamine	198961-89-6	C21H24BrN5O	442.358

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉]-2-丙酰胺 在 dimethyl sulfide borane 、 对甲苯磺酸 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 6.0h， 生成 N⁴-(3-bromophenyl)-N⁶-[3-(4-morpholinyl)propyl]-4,6-quinazolinediamine
  参考文献：
  名称：

  Tyrosine Kinase Inhibitors. 18. 6-Substituted 4-Anilinoquinazolines and 4-Anilinopyrido[3,4-d]pyrimidines as Soluble, Irreversible Inhibitors of the Epidermal Growth Factor Receptor

  摘要：

  4-Anilinoquinazoline- and 4-anilinopyrido[3,4-d]pyrimidine-6-acrylamides are potent pan-erbB tyrosine kinase inactivators, and one example (CI-1033) is in clinical trial. A series of analogues with a variety of Michael acceptor units at the 6-position were prepared to define the structural requirements for irreversible inhibition. A particular goal was to determine whether additional functions to increase solubility could be appended to the Michael acceptor. Substituted acrylamides were prepared by direct acylation of the corresponding 6-amines with the requisite acid or acid chloride. Vinylsulfonamide derivatives were obtained by acylation of the amines with chloroethylsulfonyl chloride followed by base-promoted elimination. Vinylsulfone and vinylsulfine derivatives were prepared by oxidation and base elimination of a hydroxyethylthio intermediate. The compounds were evaluated for their inhibition of phosphorylation of the isolated EGFR enzyme and for inhibition of EGF-stimulated autophosphorylation of EGFR in A431 cells and of heregulin-stimulated autophosphorylation of erbB2 in MDA-MB 453 cells. Substitution at the nitrogen of the acrylamide was tolerated only with a methyl group; larger substituents were dystherapeutic, and no substitution at all was tolerated at the acrylamide ex-carbon. In contrast, while electron-donating groups at the acrylamide P-carbon were not useful, even quite large electron-withdrawing groups (which increase its electrophilicity) were tolerated. A series of derivatives with solubility-enhancing substituents linked to the acrylamide P-carbon via amides were potent irreversible inhibitors of isolated EGFR (IC(50)s = 0.4-1.1 nM), with weakly basic morpholine and imidazole derivatives being the best. Vinylsulfonamides were also potent and irreversible inhibitors, but vinylsulfones and vinylsulfines were reversible and only poorly active. Two compounds were evaluated against A431, H125, and MCF-7 xenografts in nude mice but were inferior in these assays to the clinical trial compound CI-1033.

  DOI：

  10.1021/jm000372i
• 作为产物：
  描述：

  2-氰基-4-硝基苯胺 在 吡啶 、 铁粉 、 溶剂黄146 作用下， 以 乙醚 、 乙醇 为溶剂， 反应 9.0h， 生成 N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉]-2-丙酰胺
  参考文献：
  名称：

  6-取代的4-（3-溴苯基氨基）喹唑啉类化合物是表皮生长因子受体（EGFR）和人表皮生长因子受体（HER-2）酪氨酸激酶的不可逆抑制剂，具有增强的抗肿瘤活性。

  摘要：

  已经制备了一系列新的6-取代的4-（3-溴苯基氨基）喹唑啉衍生物，其可以用作表皮生长因子受体（EGFR）和人表皮生长因子受体（HER-2）酪氨酸激酶的不可逆抑制剂。这些抑制剂在C-6位具有带有水溶性增溶取代基的丁炔酰胺，巴豆酰胺和甲基丙烯酰胺迈克尔受体。这些化合物是通过将6-氨基-4-（3-溴苯基氨基）喹唑啉与不饱和酰氯或混合酸酐酰化而制备的。我们显示，由于迈克尔加成的分子内催化和/或质子化碱性基团的诱导作用，将碱性官能团附接到迈克尔受体上导致更大的反应性。加上改善的水溶性，产生具有增强的生物学特性的化合物。我们目前分子模型和实验证据，这些抑制剂与目标酶共价相互作用。一种化合物16a在裸鼠的人表皮样癌（A431）异种移植模型中显示具有出色的口服活性。

  DOI：

  10.1021/jm0005555

文献信息

• Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
  申请人：Warner-Lambert Company

  公开号：US06344459B1

  公开（公告）日：2002-02-05

  The present invention provides compounds that are irreversible inhibitors of tyrosine kinases. Also provided is a method of treating cancer, restenosis, atherosclerosis, endometriosis, and psoriasis and a pharmaceutical composition that comprises a compound that is an irreversible inhibitor of tyrosine kinases.

  本发明提供了一种不可逆抑制酪氨酸激酶的化合物。还提供了一种治疗癌症、再狭窄、动脉粥样硬化、子宫内膜异位症和牛皮癣的方法，以及包含一种不可逆抑制酪氨酸激酶的化合物的药物组合物。
• [EN] TARGETED COVALENT PROBES AND INHIBITORS OF PROTEINS CONTAINING REDOX-SENSITIVE CYSTEINES<br/>[FR] SONDES COVALENTES CIBLÉES ET INHIBITEURS DE PROTÉINES CONTENANT DES CYSTÉINES SENSIBLES À L'OXYDORÉDUCTION
  申请人：SCRIPPS RESEARCH INST

  公开号：WO2014089546A1

  公开（公告）日：2014-06-12

  Covalent, irreversible small-molecule inhibitors that modify the sulfenyl form (i.e., sulfenic acid, RSOH and sulfenamide, RSNR'2) of therapeutically important proteins (particularly kinases and phosphatases) are disclosed, where the compositions include a compound having a substituted aryl or heterocyclic core structure that promotes binding interactions with a specific protein, and a nucleophilic reaction center (carbon, nitrogen, sulfur, or phosphorous) that is capable of forming a covalent bond with a sulfenic acid- or sulfenamide-modified cysteine residue in the protein. Methods for synthesizing these compounds are also disclosed, as well as methods of using them for determining the bioactivity of a chemical composition comprising an active compound toward a specific protein and for determining the potency of an inhibitor against a specific protein.

  揭示了用于修饰治疗重要蛋白质（特别是激酶和磷酸酶）的亚硫酰形式（即亚硫酸，RSOH和亚硫酰胺，RSNR'2）的共价、不可逆的小分子抑制剂，其中组合物包括具有取代芳基或杂环核结构的化合物，促进与特定蛋白质的结合相互作用，以及能够与蛋白质中的亚硫酸或亚硫酰胺修饰的半胱氨酸残基形成共价键的亲核反应中心（碳、氮、硫或磷）。还揭示了合成这些化合物的方法，以及使用它们确定包含活性化合物的化学组合物对特定蛋白质的生物活性以及确定抑制剂对特定蛋白质的效力的方法。
• QUINAZOLINE AND QUINOLINE DERIVATIVES AS IRREVERSIBLE PROTEIN TYROSINE KINASE INHIBITORS
  申请人：ZHANG Hesheng

  公开号：US20090105247A1

  公开（公告）日：2009-04-23

  A compound of formula (I), a pharmaceutically acceptable salt, or hydrate thereof, and a method of preparing the same. A method of treating or preventing a physiological disorder caused by abnormal protein tyrosine kinase activity in a mammal comprising administering to said mammal a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I).

  公式（I）的化合物，其药用盐或水合物，以及制备该化合物的方法。一种治疗或预防哺乳动物中由异常蛋白酪氨酸激酶活性引起的生理紊乱的方法，包括向该哺乳动物施用包含公式（I）化合物的药物组合物。
• Tyrosine Kinase Inhibitors. 15. 4-(Phenylamino)quinazoline and 4-(Phenylamino)pyrido[<i>d</i>]pyrimidine Acrylamides as Irreversible Inhibitors of the ATP Binding Site of the Epidermal Growth Factor Receptor
  作者：Jeff B. Smaill、Brian D. Palmer、Gordon W. Rewcastle、William A. Denny、Dennis J. McNamara、Ellen M. Dobrusin、Alexander J. Bridges、Hairong Zhou、H. D. Hollis Showalter、R. Thomas Winters、Wilbur R. Leopold、David W. Fry、James M. Nelson、Veronika Slintak、William L. Elliot、Billy J. Roberts、Patrick W. Vincent、Sandra J. Patmore

  DOI：10.1021/jm9806603

  日期：1999.5.1

  of the 4-(phenylamino)quinazoline and -pyridopyrimidine classes of epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitors were prepared from the corresponding amino compounds by reaction with either acryloyl chloride/base or acrylic acid/1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride. All of the 6-acrylamides, but only the parent quinazoline 7-acrylamide, were irreversible inhibitors of the

  通过与丙烯酰氯/碱或丙烯酸/丙烯酰胺反应，由相应的氨基化合物制备了一系列4-（苯基氨基）喹唑啉和-吡啶并嘧啶类表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂的6-和7-丙烯酰胺衍生物。 1-（3-二甲基氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。所有6-丙烯酰胺，但仅母体喹唑啉7-丙烯酰胺，都是分离的酶的不可逆抑制剂，证实与酶结合时，前者的位置更好，可以与关键的半胱氨酸-773反应。喹唑啉，吡啶并[3,4-d]嘧啶和吡啶并[3,2-d]嘧啶6-丙烯酰胺都是不可逆的抑制剂，在酶分析中显示出相似的高效力（可能是由于可用酶的滴定）。但是吡啶[3，在针对A431细胞中EGFR的细胞自磷酸化分析中，2-d]嘧啶类似物的效力比其他类似物低2-6倍。喹唑啉总体上对抑制调蛋白刺激的erbB2自身磷酸化作用（在MDA-MB-453细胞中）总体上作用较小，而吡啶嘧啶则等价。在A431表皮样和H125非小细胞肺癌人肿瘤异种移植物中
• Method of treating polycystic kidney disease
  申请人：American Cyanamid Company

  公开号：US05929080A1

  公开（公告）日：1999-07-27

  This invention provides a method of treating or inhibiting polycystic kidney disease in a mammal in need thereof which comprises administering to said mammal a compound having the formula ##STR1## wherein: X is phenyl which is optionally substituted; R and R.sub.1 are each, independently, hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, hydroxy, or trifluoromethyl; R.sub.2 is hydrogen, alkyl, alkoxy, hydroxy, trifluoromethyl; Y is a radical selected from the group consisting of ##STR2## R.sub.3 is independently hydrogen, alkyl, carboxy, carboalkoxy, phenyl, or carboalkyl; n=2-4; or a pharmaceutically acceptable salt thereof, with the proviso that each R.sub.3 of Y may be the same or different.

  该发明提供了一种治疗或抑制哺乳动物多囊肾病的方法，包括向所述哺乳动物施用具有下式的化合物： X为苯基，可选择性地取代； R和R.sub.1分别独立地为氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基或三氟甲基； R.sub.2为氢、烷基、烷氧基、羟基或三氟甲基； Y为从下式中选择的基团： R.sub.3独立地为氢、烷基、羧基、羧烷氧基、苯基或羧基烷基； n=2-4； 或者其药学上可接受的盐，但R.sub.3的Y中的每个可能相同也可能不同。