N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺 | 194423-06-8

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 蛋白酪氨酸激酶
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 中文名称: N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺
• 英文名称: N-[4-[(3-bromophenyl)amino]-6-quinazolinyl]-2-butynamide
• 英文别名: N-[4-[(3-bromophenyl)-amino]-quinazolin-6-yl]-but-2-ynamide；CL-387785；CL 387785；N-[4-[(3-Bromophenyl)amino]quinazolin-6-yl]but-2-ynamide；N-[4-[(3-Bromophenyl)amino]quinazolin-6-yl]but2-ynamide；N-(4-((3-bromophenyl)amino)quinazolin-6-yl)but-2-ynamide；N-[4-(3-bromoanilino)quinazolin-6-yl]but-2-ynamide
• CAS: 194423-06-8
• 化学式: C₁₈H₁₃BrN₄O
• 分子量: 381.231
• InChiKey: BTYYWOYVBXILOJ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  276 °C
• 密度：
  1.577±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  不溶于乙醇；不溶于水； ≥16.85 mg/mL，溶于 DMSO

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.3
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.06
• 拓扑面积：
  66.9
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  温度低于0°C；请避免加热。

制备方法与用途

简介

CL-387785是一种细胞可渗透且不可逆的体内EGF受体(EGFR)激酶活性抑制剂，IC₅₀值在250-490 pM之间。该不可逆的EGFR抑制剂能有效抑制H1975细胞的侵袭和转移，并表现出放射治疗致敏的作用。

生物活性

CL-387785 (EKI-785, WAY-EKI 785) 是一种不可逆的选择性EGFR抑制剂，IC₅₀值为370 pM。

靶点

Target	Value
EGFR	370 pM

体外研究

CL-387785能够阻断细胞中EGF介导的受体自磷酸化，IC₅₀值为5 nM。在过表达EGF-R或c-erbB-2的细胞系中，该化合物主要以细胞抑制剂的方式抑制细胞增殖，IC₅₀值为31 nM。

体内研究

在裸鼠模型中，80毫克/千克/天（口服）的CL-387785有效抑制了肿瘤生长。在常染色体隐性遗传性多囊肾疾病小鼠模型(ARPKD)中，EKI-785 (90毫克/千克，腹腔注射)处理Balb/c-bpk/bpk (BPK) 小鼠显著降低了集合小管囊性病变，改善了肾功能，减少了胆管上皮细胞的异常，并延长了生存期。剂量低至25毫克/千克时，EKI-785能够降低HCA-7诱导的异种移植瘤的生长；而100毫克/千克时则完全抑制肿瘤生长。50毫克/千克的CL-387785能有效抑制HCT-116诱导的异种移植瘤的生长。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺 在 Lindlar's catalyst 氢气 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 4.0h， 以76%的产率得到(2Z)-N-{4-[(3-bromophenyl)amino]quinazolin-6-yl}but-2-enamide
  参考文献：
  名称：

  6-取代的4-（3-溴苯基氨基）喹唑啉类化合物是表皮生长因子受体（EGFR）和人表皮生长因子受体（HER-2）酪氨酸激酶的不可逆抑制剂，具有增强的抗肿瘤活性。

  摘要：

  已经制备了一系列新的6-取代的4-（3-溴苯基氨基）喹唑啉衍生物，其可以用作表皮生长因子受体（EGFR）和人表皮生长因子受体（HER-2）酪氨酸激酶的不可逆抑制剂。这些抑制剂在C-6位具有带有水溶性增溶取代基的丁炔酰胺，巴豆酰胺和甲基丙烯酰胺迈克尔受体。这些化合物是通过将6-氨基-4-（3-溴苯基氨基）喹唑啉与不饱和酰氯或混合酸酐酰化而制备的。我们显示，由于迈克尔加成的分子内催化和/或质子化碱性基团的诱导作用，将碱性官能团附接到迈克尔受体上导致更大的反应性。加上改善的水溶性，产生具有增强的生物学特性的化合物。我们目前分子模型和实验证据，这些抑制剂与目标酶共价相互作用。一种化合物16a在裸鼠的人表皮样癌（A431）异种移植模型中显示具有出色的口服活性。

  DOI：

  10.1021/jm0005555
• 作为产物：
  描述：

  (E)-N'-(2-cyano-4-nitrophenyl)-N,N'-dimethylformimidamide 在 吡啶 、 铁粉 、 溶剂黄146 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 为溶剂， 反应 5.0h， 生成 N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺
  参考文献：
  名称：

  6-取代的4-（3-溴苯基氨基）喹唑啉类化合物是表皮生长因子受体（EGFR）和人表皮生长因子受体（HER-2）酪氨酸激酶的不可逆抑制剂，具有增强的抗肿瘤活性。

  摘要：

  已经制备了一系列新的6-取代的4-（3-溴苯基氨基）喹唑啉衍生物，其可以用作表皮生长因子受体（EGFR）和人表皮生长因子受体（HER-2）酪氨酸激酶的不可逆抑制剂。这些抑制剂在C-6位具有带有水溶性增溶取代基的丁炔酰胺，巴豆酰胺和甲基丙烯酰胺迈克尔受体。这些化合物是通过将6-氨基-4-（3-溴苯基氨基）喹唑啉与不饱和酰氯或混合酸酐酰化而制备的。我们显示，由于迈克尔加成的分子内催化和/或质子化碱性基团的诱导作用，将碱性官能团附接到迈克尔受体上导致更大的反应性。加上改善的水溶性，产生具有增强的生物学特性的化合物。我们目前分子模型和实验证据，这些抑制剂与目标酶共价相互作用。一种化合物16a在裸鼠的人表皮样癌（A431）异种移植模型中显示具有出色的口服活性。

  DOI：

  10.1021/jm0005555
• 作为试剂：
  描述：

  but-2-ynoic acid [3-cyano-4-(dimethylamino-methyleneamino)-phenyl]-amide 、 间溴苯胺 在 氮气 、 ice 、 ether-acetonitrile 、 乙醇 、 N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺 作用下， 以 溶剂黄146 为溶剂， 反应 1.25h， 生成 N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺
  参考文献：
  名称：

  Substituted quinazoline derivatives

  摘要：

  本发明提供了具有公式1的化合物，其结构如下：其中X，R1，R2，R3，R4，Z，X和n如本说明书中所定义，这些化合物可用作抗肿瘤剂，并用于治疗某些肾脏疾病，如多囊肾病。

  公开号：

  US06251912B1

文献信息

• [EN] THERAPEUTIC COMPOUNDS AND USES THEREOF<br/>[FR] COMPOSÉS THÉRAPEUTIQUES ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：GENENTECH INC

  公开号：WO2015135094A1

  公开（公告）日：2015-09-17

  The present invention relates to compounds useful as inhibitors of one or more histone demethylses, such as KDM5. The invention also provides pharmaceutically acceptable compositions comprising compounds of the present invention and methods of using said compositions in the treatment of various disorders.

  本发明涉及作为一个或多个组蛋白去甲基化酶抑制剂的化合物。该发明还提供了包括本发明化合物的药用可接受组合物，以及使用这些组合物治疗各种疾病的方法。
• [EN] PYRAZOLOPYRIDINE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF CANCER<br/>[FR] DÉRIVÉS DE PYRAZOLOPYRIDINE POUR LE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：GENENTECH INC

  公开号：WO2017205538A1

  公开（公告）日：2017-11-30

  The present invention relates to a compound formula (I): and to salts thereof, wherein R1, R2X, and Y have any of the values defined herein, and compositions and uses thereof. The compounds are useful as inhibitors of CBP and/or EP300. Also included are pharmaceutical compositions comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and methods of using such compounds and salts in the treatment of various CBP and/or EP300-mediated disorders such as cancer, inflammatory disorders and autoimmune diseases.

  本发明涉及一种化合物公式（I）及其盐，其中R1、R2X和Y具有本文中定义的任何值，以及其组合物和用途。这些化合物可用作CBP和/或EP300的抑制剂。还包括包含公式（I）化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及在治疗各种CBP和/或EP300介导的疾病，如癌症、炎症性疾病和自身免疫疾病中使用这些化合物和盐的方法。
• [EN] PYRAZOLYLAMINOPURINES AS ITK INHIBITORS<br/>[FR] PYRAZOLYLAMINOPURINES EN TANT QU'INHIBITEURS DE LA TYROSYNE KINASE (ITK)
  申请人：HOFFMANN LA ROCHE

  公开号：WO2016091916A1

  公开（公告）日：2016-06-16

  Provided are pyrazolylaminopurine compounds that are inhibitors of ITK kinase, compositions containing these compounds and methods for treating diseases mediated by ITK kinase. In particular, provided are compounds of Formula I or II, stereoisomers, tautomers, solvates, prodrugs or pharmaceutically acceptable salts thereof, where n, R1, R2, R3, R4, R5, R6 and R7 are defined herein, pharmaceutical compositions comprising the compound and a pharmaceutically acceptable carrier, methods of using the compound or composition in therapy, for example, for treating a disease or condition mediated by ITK kinase in a patient.

  提供了一种抑制ITK激酶的吡唑基氨基嘌呤化合物，包含这些化合物的组合物以及治疗由ITK激酶介导的疾病的方法。具体来说，提供了符合式I或II的化合物，立体异构体，互变异构体，溶剂合物，前药或其药用可接受的盐，其中n，R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7在此处定义，包含该化合物和药用可接受的载体的药物组合物，使用该化合物或组合物进行治疗的方法，例如，用于治疗患有由ITK激酶介导的疾病或病况的患者。
• THERAPEUTIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
  申请人：Genentech, Inc.

  公开号：US20150065522A1

  公开（公告）日：2015-03-05

  The present invention relates to compounds formula (I): and to salts thereof, wherein R 1 -R 4 and A have any of the values defined in the specification, and compositions and uses thereof. The compounds are useful as inhibitors of histone demethylases, such as KDM5. Also included are pharmaceutically acceptable compositions comprising the compounds of the present invention and methods of using said compositions in the treatment of various disorders.

  本发明涉及化合物的化学式（I）及其盐，其中R1-R4和A具有规范中定义的任何值，以及这些化合物的组合物和用途。这些化合物可用作组蛋白去甲基化酶的抑制剂，如KDM5。还包括包含本发明化合物的药用可接受组合物，以及使用这些组合物治疗各种疾病的方法。
• [EN] PHTHALAZINE DERIVATIVES OF FORMULA (I) AS PCAF AND GCN5 INHIBITORS FOR USE IN THE TREATMENT OF CANCER<br/>[FR] DÉRIVÉS PHTALAZINE DE FORMULE (I) UTILISÉS COMME INHIBITEURS DE LA PCAF ET DE LA GCN5 DESTINÉS À ÊTRE UTILISÉS DANS LE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：GENENTECH INC

  公开号：WO2016036954A1

  公开（公告）日：2016-03-10

  The present invention relates to methods for treating PCAF and GCN5 mediated disorders using a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof: wherein ring A, R1, R3, R4, R5, and each Re have any of the values defined in the specification. Also included are novel compounds of Formula (I) and salts thereof, as well as pharmaceutical compositions comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

  本发明涉及使用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐治疗由PCAF和GCN5介导的疾病的方法：其中环A、R1、R3、R4、R5和每个Re具有规范中定义的任何值。还包括式(I)的新化合物及其盐，以及包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。