N-[4-[[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]羰基]苯基]-N’-[4-[4,6-二(4-吗啉基)-1,3,5-三嗪-2-基]苯基]脲 | 1197160-78-3

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - PI3K/Akt/mTOR抑制剂(PI3K/Akt/mTOR)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: N-[4-[[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]羰基]苯基]-N’-[4-[4,6-二(4-吗啉基)-1,3,5-三嗪-2-基]苯基]脲
• 中文别名: N-[4-[[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]羰基]苯基]-N'-[4-[4,6-二(4-吗啉基)-1,3,5-三嗪-2-基]苯基]脲；新橙皮苷.新桔皮苷
• 英文名称: gedatolisib
• 英文别名: PKI-587；PF-05212384；1-(4-{[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea；1-(4-(4-(dimethylamino)piperidine-1-carbonyl)phenyl)-3-(4-(4,6-dimorpholino-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl)urea；N-[4-[[4-(dimethylamino)-1-piperidinyl]carbonyl]phenyl]-N'-[4-(4,6-di-4-morpholinyl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]-urea；PF-'384；1-[4-[4-(dimethylamino)piperidine-1-carbonyl]phenyl]-3-[4-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea
• CAS: 1197160-78-3
• 化学式: C₃₂H₄₁N₉O₄
• 分子量: 615.735
• InChiKey: DWZAEMINVBZMHQ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  226-227°C
• 密度：
  1.364
• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.4
• 重原子数：
  45
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.47
• 拓扑面积：
  128
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  10

安全信息

• 海关编码：
  29349990
• WGK Germany：
  3
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  2～8°C

制备方法与用途

生物活性 Gedatolisib (PF-05212384, PKI-587)是一种高度有效的双重PI3Kα、PI3Kγ和mTOR抑制剂，在无细胞试验中的IC50分别为0.4 nM、5.4 nM和1.6 nM。Phase 2。

体外研究 PKI-587有效作用于PI3Kα的最常突变形式，尤其是H1047R和E545K，其IC50分别为0.6 nM和0.6 nM。与抑制PI3K/mTOR信号通路蛋白磷酸化相一致，PKI-587作用于MDA-361和PC3-MM2细胞系，抑制肿瘤细胞生长，IC50分别为4 nM和13.1 nM。

体内研究 PKI-587按25 mg/kg剂量静脉注射给药裸鼠，产生低血浆清除力（7 (mL/min)/kg），高容量分布（7.2 L/kg）及较长半衰期（14.4小时）。在MDA-361移植瘤模型中，PKI-587表现出有效的抗肿瘤效果，最低有效剂量（MED）为3 mg/kg，最大耐受剂量（MTD）为30 mg/kg。此外，在H1975（非小细胞肺癌，突变EGFR [L858R, T790M]）移植瘤模型中按25 mg/kg剂量处理7天后，实验组中有90%的存活率。

靶点

Target	Value
PI3Kα (Cell-free assay)	0.4 nM
mTOR (Cell-free assay)	1.6 nM
PI3Kγ (Cell-free assay)	5.4 nM

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  L-乳酸 、 N-[4-[[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]羰基]苯基]-N’-[4-[4,6-二(4-吗啉基)-1,3,5-三嗪-2-基]苯基]脲 以 乙酸乙酯 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 24.0h， 生成 1-(4-((4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)carbonyl)phenyl)-3-(4-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl)urea L-lactate
  参考文献：
  名称：

  [EN] FORMULATIONS OF A PI3K/MTOR-INHIBITOR FOR INTRAVENOUS ADMINISTRATION
  [FR] FORMULATIONS D'UN INHIBITEUR DE PI3K/MTOR POUR ADMINISTRATION INTRAVEINEUSE

  摘要：

  本发明涉及一种药物水溶性配方，包括-(4-{[4-(二甲氨基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二吗啉-4-基-,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲，或其药学上可接受的盐，该配方是一种透明溶液。这样的配方特别适合于静脉或肌肉注射给患者。

  公开号：

  WO2016097949A1
• 作为产物：
  描述：

  6-(4-硝基苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺 在 吡啶 、 氢气 、 sodium hydride 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 二甲基亚砜 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 mineral oil 为溶剂， 反应 17.0h， 生成 N-[4-[[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]羰基]苯基]-N’-[4-[4,6-二(4-吗啉基)-1,3,5-三嗪-2-基]苯基]脲
  参考文献：
  名称：

  格达列西的新的实用合成

  摘要：

  以百克级规模开发了一种新的，实用且聚合的抗肿瘤药gedatolisib合成路线，该路线避免了Pd偶联方法。关键步骤是采用6-（4-硝基苯基）-1,3,5-三嗪-2,4-二胺和2,2'-二氯二乙醚制备关键的4,4'-（6-（4-硝基苯基） ）-1,3,5-三嗪-2,4-二基）二吗啉的产率为77％，纯度为98.8％。在五个简单的步骤中以98.6％的纯度（HPLC）获得了Gedatolisib的收率为48.6％。给出了该路线涉及的中间体和最终产物的纯化方法。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.7b00298

文献信息

• [EN] AMINE-LINKED C3-GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN DEGRADATION<br/>[FR] DÉGRONIMÈRES DE C3-GLUTARIMIDE LIÉS À UNE AMINE POUR LA DÉGRADATION DE PROTÉINES CIBLES
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017197051A1

  公开（公告）日：2017-11-16

  This invention provides amine-linked C3-glutarimide Degronimers and Degrons for therapeutic applications as described further herein, and methods of use and compositions thereof as well as methods for their preparation.

  这项发明提供了胺连接的C3-戊二酰亚胺Degronimers和Degrons，用于治疗应用，如本文进一步描述的，以及它们的使用方法、组合物以及它们的制备方法。
• [EN] THERAPUETIC USES OF SELECTED PYRIMIDINE COMPOUNDS WITH ANTI-MER TYROSINE KINASE ACTIVITY<br/>[FR] UTILISATIONS THÉRAPEUTIQUES DE COMPOSÉS SÉLECTIONNÉS DE PYRIMIDINE AYANT UNE ACTIVITÉ TYROSINE KINASE ANTIMÈRE
  申请人：UNIV NORTH CAROLINA

  公开号：WO2015157127A1

  公开（公告）日：2015-10-15

  Uses of pyrimidines with anti-Mer tyrosine kinase activity as anti-infective agents, immunostimulatory and immunomodulatory agents, anti-cancer agents (including against MerTK -/- tumors and ITD and TKD mutant forms of Acute Myeloid Leukemia (AML)), and as adjunctive agents in combination with chemotherapeutic, radiation or other standard of care for neoplasms.

  将嘧啶类化合物用作抗Mer酪氨酸激酶活性的抗感染剂、免疫刺激剂和免疫调节剂、抗癌剂（包括对MerTK -/-肿瘤和急性髓样白血病（AML）的ITD和TKD突变形式），以及作为辅助剂与化疗、放疗或其他肿瘤标准治疗联合使用。
• [EN] COMBINATION OF CHIMERIC ANTIGEN RECEPTOR THERAPY AND AMINO PYRIMIDINE DERIVATIVES<br/>[FR] THÉRAPIE COMBINÉE PAR RÉCEPTEUR ANTIGÉNIQUE CHIMÉRIQUE ET DÉRIVÉS D'AMINO PYRIMIDINE
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2016164580A1

  公开（公告）日：2016-10-13

  The invention provides compositions and methods for treating diseases associated with expression of CD19, e.g., by administering a recombinant T cell comprising the CD19 CAR as described herein, in combination with a BTK inhibitor, e.g., an amino pyrimidine derivative described herein. The invention also provides kits and compositions described herein.

  这项发明提供了用于治疗与CD19表达相关疾病的组合物和方法，例如，通过给予包含本文所述的CD19 CAR的重组T细胞，结合一种BTK抑制剂，例如，本文所述的氨基嘧啶衍生物。该发明还提供了本文所述的试剂盒和组合物。
• [EN] TRICYCLIC DEGRADERS OF IKAROS AND AIOLOS<br/>[FR] AGENTS DE DÉGRADATION TRICYCLIQUES D'IKAROS ET D'AIOLOS
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2020210630A1

  公开（公告）日：2020-10-15

  Tricyclic cereblon binders for the degradation of Ikaros or Aiolos by the ubiquitin proteasome pathway for therapeutic applications are described.

  三环脑蛋白结合剂通过泛素蛋白酶体途径降解Ikaros或Aiolos以用于治疗应用的描述。
• [EN] C3-CARBON LINKED GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN DEGRADATION<br/>[FR] DÉGRONIMÈRES DE TYPE GLUTARIMIDE LIÉS AU CARBONE C3 POUR LA DÉGRADATION DE PROTÉINES CIBLES
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017197046A1

  公开（公告）日：2017-11-16

  This invention provides Degronimers that have carbon-linked E3 Ubiquitin Ligase targeting moieties (Degrons), which can be linked to a targeting ligand for a protein that has been selected for in vivo degradation, and methods of use and compositions thereof as well as methods for their preparation.

  这项发明提供了一种Degronimers，它具有碳连接的E3泛素连接酶靶向基团（Degrons），可以与一个靶向配体相连，该配体针对的是在体内被选为降解的蛋白质，以及它们的使用方法和组成，以及它们的制备方法。