N-[5-[N-[(3,4-二氢-2-甲基-4-氧-6-喹唑啉基)甲基]-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二乙酯 | 132463-02-6

• 物质功能分类: 生物化工 - 氨基酸及其衍生物 - 谷氨酸类衍生物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: N-[5-[N-[(3,4-二氢-2-甲基-4-氧-6-喹唑啉基)甲基]-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二乙酯
• 英文名称: diethyl N-[5-[N-[(3,4-dihydro-2-methyl-4-oxy-6-quinazolinyl)-methyl]-N-methylamino]-2-thenoyl]-L-glutamate
• 英文别名: N-[[5-[N-(3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-6-quinazolinyl)methyl]-N-methyl]amino-2-thiophenecarbonyl]-L-glutamic acid diethyl ester；2-[N-(2-methyl-4-oxoquinazoline-6-methyl)-N-methyl]amino-2-thiopheneyl-L-glutamic acid diethyl ester；Diethyl N-[5-[N-[(3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-6-quinazolinyl)methyl]-N-methylamino]-2-thenoyl]-L-glutamate；diethyl (2S)-2-[[5-[methyl-[(2-methyl-4-oxo-3H-quinazolin-6-yl)methyl]amino]thiophene-2-carbonyl]amino]pentanedioate
• CAS: 132463-02-6
• 化学式: C₂₅H₃₀N₄O₆S
• 分子量: 514.602
• InChiKey: MMEWNGFFTNKUFD-IBGZPJMESA-N

物化性质

• 密度：
  1.32

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.8
• 重原子数：
  36
• 可旋转键数：
  13
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.4
• 拓扑面积：
  155
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-[5-[N-[(3,4-二氢-2-甲基-4-氧-6-喹唑啉基)甲基]-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二乙酯 在 sodium hydroxide 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 2.0h， 以88.6%的产率得到雷替曲塞
  参考文献：
  名称：

  胸苷酸合酶抑制剂雷替曲塞的新合成

  摘要：

  摘要 喹唑啉类胸苷酸合酶抑制剂雷替曲塞是由 2,5-噻吩二甲酸通过与 l-谷氨酸二乙酯单偶联、修饰 Curtius 反应、N-甲基化、去除 Boc 保护基、与（溴甲基）缩合反应合成的。 )喹唑啉酮和皂化，总产率为 18.2%。

  DOI：

  10.1081/scc-120024732
• 作为产物：
  描述：

  6-溴甲基-3,4-二氢-2-甲基-喹唑啉-4-酮 在 potassium phosphate 、 copper(l) iodide 、 水 、 sodium carbonate 、 1-羟基苯并三唑 、 (1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 lithium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 4.0h， 生成 N-[5-[N-[(3,4-二氢-2-甲基-4-氧-6-喹唑啉基)甲基]-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二乙酯
  参考文献：
  名称：

  雷替曲塞的合成方法

  摘要：

  本发明提供了两种制备式4化合物的方法，方案一以5‑溴噻吩‑2‑甲酸甲酯为原料，与6‑((甲氨基)甲基)‑3,4‑二氢‑2‑甲基‑4‑氧代‑6‑喹唑啉(化合物1)反应制得2‑[N‑(2‑甲基‑4‑氧喹唑啉‑6‑甲基)‑N‑甲基]‑氨基噻吩‑2‑甲酸甲酯，然后在碱的水溶液中水解，再与L‑谷氨酸二乙酯经缩合反应制得式4化合物；方案二以5‑溴噻吩‑2‑甲酸为原料与L‑谷氨酸二酯经缩合制得N‑(5‑溴噻吩‑2‑基)谷氨酸二乙酯，再与式1化合物反应制得式4化合物；本发明还提供了一种制备雷替曲塞的方法，式4化合物在碱的水溶液中水解，再经盐酸酸化制得雷替曲塞。本发明采用的合成路线反应步骤少，操作简便，对环境污染小，产品收率高。

  公开号：

  CN105111197B

文献信息

• 5-((烷氧基亚甲基)氨基)噻吩基-2-甲酰基)-L-谷氨酸二烃基酯及其制备方法
  申请人：南京正大天晴制药有限公司

  公开号：CN106957296B

  公开（公告）日：2022-03-08

  本发明属于药物合成领域，公开了如式4所示的一类化合物、其制备方法以及用途，该化合物可以作为中间体合成如式1所示的抗癌药物，具备成本低、纯度高、反应温和、后处理简便的优点，适合工业上放大生产。
• Quinazoline antifolate thymidylate synthase inhibitors: heterocyclic benzoyl ring modifications
  作者：Peter R. Marsham、Leslie R. Hughes、Ann L. Jackman、Anthony J. Hayter、John Oldfield、J. Michael Wardleworth、Joel A. M. Bishop、Brigid M. O'Connor、A. Hilary Calvert

  DOI：10.1021/jm00109a011

  日期：1991.5

  the p-aminobenzoate ring is replaced by the heterocycles thiophene, thiazole, thiadiazole, pyridine, and pyrimidine. These were generally elaborated by the reaction of (bromomethyl)quinazoline 18 or its N3-[(pivaloyloxy)methyl]-protected derivative 36 with suitable heterocyclic amines although each heterocyclic system required its own particular synthetic approach. The compounds were tested as inhibitors

  描述了一系列基于C2-甲基-N10-烷基喹唑啉的抗叶酸药物的合成，其中对氨基苯甲酸酯环被杂环噻吩，噻唑，噻二唑，吡啶和嘧啶取代。这些通常通过（溴甲基）喹唑啉18或其N3-[（新戊酰氧基）甲基]保护的衍生物36与合适的杂环胺的反应来详细阐述，尽管每个杂环系统都需要其自身特定的合成方法。测试了这些化合物作为部分纯化的L1210胸苷酸合酶（TS）的抑制剂。还检查了它们对培养物中L1210细胞生长的抑制作用。噻吩系统7及其相关的噻唑8产生的类似物比L1210细胞生长抑制剂的母体苯系列2的效力要强得多，尽管这些杂环通常对分离的TS酶的抑制作用较差。噻吩和噻唑类似物增强的细胞毒性至少部分是由于它们通过减少的叶酸载体机制和叶酰聚谷氨酸合成酶的非常好的底物活性而有效地转运到细胞中。噻吩和噻唑系列中的C2-（氟甲基）和C2-（羟甲基）取代基取代了C2-甲基，所得到的衍生物仅是TS酶的强效抑制剂，但细胞毒性却
• 一种雷替曲塞的药物组合物及其制备方法
  申请人：南京正大天晴制药有限公司

  公开号：CN107616976B

  公开（公告）日：2019-06-21

  本发明涉及一种安全性高的雷替曲塞药物组合物及其制备方法，所述药物组合物含有雷替曲塞以及含量不高于0.3％的噻吩类有关物质，其具有更好的安全性、有效性和稳定性，可以在一定程度上缓解雷替曲塞的血液毒性。
• 一种雷替曲塞的制备方法
  申请人：连云港润众制药有限公司

  公开号：CN110551114A

  公开（公告）日：2019-12-10

  本发明属于药物合成领域，具体而言涉及一种雷替曲塞的制备方法。该制备方法中N‑甲基化反应，克服了常规方法的反应时间冗长、副产物多、后处理不便等问题，提供了新的中间体化合物式IIIa、IVa化合物，以高收率、高纯度、快速地制备N‑甲基化物中间体(式IVa化合物)以及雷替曲塞，反应操作、后处理简便，且生产周期短、重现性好、条件温和，适合工业化生产。
• MARSHAM, PETER R.;HUGHES, LESLIE R.;JACKMAN, ANN L.;HAYTER, ANTHONY J.;OL+, J. MED. CHEM., 34,(1991) N, C. 1594-1605
  作者：MARSHAM, PETER R.、HUGHES, LESLIE R.、JACKMAN, ANN L.、HAYTER, ANTHONY J.、OL+

  DOI：——

  日期：——