N-[3-[4,5-二氢-4-甲基-6-[[4-(4-吗啉基羰基)苯基]氨基]-5-氧代-2-吡嗪基]-2-甲基苯基]-4-(叔丁基)苯甲酰胺 | 910232-84-7

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 血管生成(Angiogenesis)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: N-[3-[4,5-二氢-4-甲基-6-[[4-(4-吗啉基羰基)苯基]氨基]-5-氧代-2-吡嗪基]-2-甲基苯基]-4-(叔丁基)苯甲酰胺
• 英文名称: CGI-1746
• 英文别名: 4-(tert-butyl)-N-(2-methyl-3-(4-methyl-6-((4-(morpholine-4-carbonyl)phenyl)amino)-5-oxo-4,5-dihydropyrazin-2-yl)phenyl)benzamide；4-tert-butyl-N-[2-methyl-3-[4-methyl-6-[4-(morpholine-4-carbonyl)anilino]-5-oxopyrazin-2-yl]phenyl]benzamide
• CAS: 910232-84-7
• 化学式: C₃₄H₃₇N₅O₄
• 分子量: 579.699
• InChiKey: JIFCFQDXHMUPGP-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.22
• 溶解度：
  DMSO 中≥29 mg/mL；不溶于水；温和加热和超声波下，乙醇中≥6.72 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.4
• 重原子数：
  43
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.29
• 拓扑面积：
  103
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302

制备方法与用途

生物活性

CGI1746 是一种强效的高度选择性小分子Btk抑制剂，IC50值为1.9 nM。

体外研究

CGI1746 对 Btk 具有高度特异性，其选择性比 Tec 和 Src 家族激酶高约 1,000 倍。在非ATP竞争性结合测试中，Btk 的解离常数为 1.5 nM。CGI1746 能以新的结合模式抑制 Btk 活性，通过稳定无活性、未磷酸化的酶构象来发挥作用。

CGI1746 抑制了酶活化所需的自动和磷酸转移步骤。它完全抑制了抗 IgM 诱导的小鼠和人 B 细胞增殖，IC50 值分别为 134 nM 和 42 nM；但不影响抗 CD3 和抗 CD28 诱导的 T 细胞增殖。CGI1746 还有效抑制从四个捐赠人的扁桃体中分离出的 CD27+ IgG+ B 细胞的增殖，平均 IC50 值为 112 nM。

在巨噬细胞中，CGI1746 能够废除 FcγRIII 引起的 TNFα、IL-1β 和 IL-6 的产生。该抑制剂有效抑制了固定化或可溶性免疫复合物刺激的人单核细胞中 TNFα 和 IL-1β 的产生，并且在一定程度上也抑制了 IL-6 (IC50 值高出 3 到 8 倍)。

体内研究

CGI1746 能够废除 B 细胞依赖性关节炎。通过皮下注射（每天两次，每次 100 毫克/千克）治疗，整体临床关节炎被显著抑制了 97%。在阳性抗胶原蛋白 II 抗体诱导的关节炎 (CAIA) 模型中，CGI1746 治疗显着降低了 TNFα、IL-1β、IL-6、MCP1 和 MIP-1α 的 mRNA 和蛋白质水平。在患有该疾病的鼠和大鼠体内，CGI1746 有效地阻断了 TNFα，并显著减少了关节炎症的数量和临床表现。

文献信息

• [EN] COMBINATIONS OF INHIBITORS OF IRAK4 WITH INHIBITORS OF BTK<br/>[FR] COMBINAISONS D'INHIBITEURS DE L'IRAK4 À L'AIDE D'INHIBITEURS DE LA BTK
  申请人：BAYER PHARMA AG

  公开号：WO2016174183A1

  公开（公告）日：2016-11-03

  The present application relates to novel combinations of at least two components, component A and component B: · component A is an IRAK4-inhibiting compound of the formula (I) as defined herein, or a diastereomer, an enantiomer, a metabolite, a salt, a solvate or a solvate of a salt thereof; · component B is a BTK-inhibiting compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and, optionally, · one or more components C which are pharmaceutical products; in which one or two of the above-defined compounds A and B are optionally present in pharmaceutical formulations ready for simultaneous, separate or sequential administration, for treatment and/or prophylaxis of diseases, and to the use thereof for production of medicaments for treatment and/or prophylaxis of diseases, especially for treatment and/or prophylaxis of endometriosis, lymphoma, macular degeneration, COPD, neoplastic disorders and psoriasis.

  本申请涉及至少两种组分的新型组合，组分A和组分B：·组分A是根据本文所定义的式(I)的IRAK4抑制化合物，或其对映体、对映异构体、代谢物、盐、溶剂合物或其盐的溶剂合物；·组分B是BTK抑制化合物，或其药学上可接受的盐；以及，可选地，·一种或多种组分C，它们是药用产品；其中上述定义的化合物A和B中的一种或两种可选择地存在于用于治疗和/或预防疾病的制剂中，准备用于同时、分开或顺序给药，用于治疗和/或预防疾病，以及用于生产用于治疗和/或预防疾病的药物的用途，特别是用于治疗和/或预防子宫内膜异位症、淋巴瘤、黄斑变性、慢性阻塞性肺病、肿瘤性疾病和牛皮癣。
• [EN] COMBINATIONS AND DOSING REGIMES TO TREAT RB-POSITIVE TUMORS<br/>[FR] COMBINAISONS ET RÉGIMES POSOLOGIQUES POUR TRAITER DES TUMEURS RB-POSITIVES
  申请人：G1 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2016040858A1

  公开（公告）日：2016-03-17

  This invention directed to methods for treating select RB-positive cancers and other Rb- positive abnormal cellular proliferative disorders using CDK4/6 inhibitors in specific dosing and combination or alternation regimes. In one aspect, treatments of select RB-positive cancers are disclosed using specific CDK4/6 inhibitors in combination or alternation with another chemotherapeutic, for example, an additional kinase inhibitor, PD-1 inhibitor, or BCL-2 inhibitor, or combination thereof.

  这项发明涉及使用特定剂量和组合或交替方案中的CDK4/6抑制剂治疗选择性RB阳性癌症和其他RB阳性异常细胞增殖紊乱疾病的方法。在一个方面，揭示了使用特定CDK4/6抑制剂与另一种化疗药物（例如，额外的激酶抑制剂、PD-1抑制剂或BCL-2抑制剂，或其组合）组合或交替治疗选择性RB阳性癌症。
• [EN] TRICYCLIC DEGRADERS OF IKAROS AND AIOLOS<br/>[FR] AGENTS DE DÉGRADATION TRICYCLIQUES D'IKAROS ET D'AIOLOS
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2020210630A1

  公开（公告）日：2020-10-15

  Tricyclic cereblon binders for the degradation of Ikaros or Aiolos by the ubiquitin proteasome pathway for therapeutic applications are described.

  三环脑蛋白结合剂通过泛素蛋白酶体途径降解Ikaros或Aiolos以用于治疗应用的描述。
• [EN] C3-CARBON LINKED GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN DEGRADATION<br/>[FR] DÉGRONIMÈRES DE TYPE GLUTARIMIDE LIÉS AU CARBONE C3 POUR LA DÉGRADATION DE PROTÉINES CIBLES
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017197046A1

  公开（公告）日：2017-11-16

  This invention provides Degronimers that have carbon-linked E3 Ubiquitin Ligase targeting moieties (Degrons), which can be linked to a targeting ligand for a protein that has been selected for in vivo degradation, and methods of use and compositions thereof as well as methods for their preparation.

  这项发明提供了一种Degronimers，它具有碳连接的E3泛素连接酶靶向基团（Degrons），可以与一个靶向配体相连，该配体针对的是在体内被选为降解的蛋白质，以及它们的使用方法和组成，以及它们的制备方法。
• [EN] PURINONE COMPOUNDS AS KINASE INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS PURINONES COMME INHIBITEURS DE KINASE
  申请人：PHARMACYCLICS INC

  公开号：WO2015002894A1

  公开（公告）日：2015-01-08

  Disclosed herein are compounds that form covalent bonds with Bruton's tyrosine kinase (Btk). Also described are irreversible inhibitors of Btk. In addition, reversible inhibitors of Btk are also described. Also disclosed are pharmaceutical compositions that include the compounds. Methods of using the Btk inhibitors are disclosed, alone or in combination with other therapeutic agents, for the treatment of autoimmune diseases or conditions, heteroimmune diseases or conditions, cancer, including lymphoma, and inflammatory diseases or conditions.

  披露了形成与布鲁顿酪氨酸激酶（Btk）共价键的化合物。还描述了Btk的不可逆抑制剂。另外，还描述了Btk的可逆抑制剂。还披露了包括该化合物的药物组合物。公开了使用Btk抑制剂的方法，单独或与其他治疗剂联合使用，用于治疗自身免疫性疾病或状况、异体免疫性疾病或状况、癌症，包括淋巴瘤，以及炎症性疾病或状况。