2-[[(1R,2S)-2-氨基环己基]氨基]-4-[[3-(2H-1,2,3-噻唑-2-基)苯基]氨基]-5-嘧啶羧酰胺盐酸盐 | 1370261-97-4

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 血管生成(Angiogenesis)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 中文名称: 2-[[(1R,2S)-2-氨基环己基]氨基]-4-[[3-(2H-1,2,3-噻唑-2-基)苯基]氨基]-5-嘧啶羧酰胺盐酸盐
• 中文别名: PRT062607盐酸盐；2-[[(1R,2S)-2-氨基环己基]氨基]-4-[[3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]氨基]-5-嘧啶甲酰胺盐酸盐；化合物PRT062607HYDROCHLORIDE；P505-15盐酸盐；SYK抑制剂(PRT062607)；PRT062607 (HYDROCHLORIDE)
• 英文名称: PRT062607 hydrochloride
• 英文别名: 2-[[(1R,2S)-2-aminocyclohexyl]amino]-4-[3-(triazol-2-yl)anilino]pyrimidine-5-carboxamide;hydrochloride
• CAS: 1370261-97-4
• 化学式: C₁₉H₂₃N₉O*ClH
• 分子量: 429.912
• InChiKey: RMNLLPXCNDZJMJ-IDVLALEDSA-N

物化性质

• 溶解度：
  DMSO 中≥21.5 mg/mL；不溶于乙醇；温和加热时，水中≥83.2 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.0
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.32
• 拓扑面积：
  150
• 氢给体数：
  5
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

PRT062607 (P505-15, BIIB057, PRT-2607) 是一种新型、高度选择性的Syk抑制剂，在无细胞试验中IC50为1 nM，其对Syk的亲和力比对Fgr、PAK5、Lyn、FAK、Pyk2、FLT3、MLK1 和Zap70的选择性高80倍以上。

靶点

Target	Value
Syk (Cell-free assay)	1 nM
FGR (Cell-free assay)	81 nM
MLK1 (Cell-free assay)	88 nM

体外研究

PRT062607(P505-15) 具有显著的抗SYK活性，其对Syk的亲和力比其他激酶至少高出80倍。该化合物有效抑制B细胞抗原受体介导的B细胞信号和激活（IC50分别为0.27 μM 和 0.28 μM），并且有效地抑制Fcε受体1介导的嗜碱性细胞脱粒（IC50为0.15 μM）。PRT062607作用于CLL细胞，抑制BCR依赖性的趋化因子CCL3和CCL4分泌，并且抑制白血病细胞向组织归巢趋化因子CXCL12、CXCL13及间质细胞下方迁移。在触发BCR后，PRT062607进一步抑制Syk和细胞外信号调节激酶的磷酸化。

体内研究

药代动力学/药效学关系显示，在处理小鼠24小时期间，30 mg/kg剂量维持了约70%的Syk抑制。15 mg/kg剂量下，24小时内的抑制范围为最低7.5%（Cmin）到最高78.4%（Cmax），平均抑制率为67%。PRT062607在两种啮齿动物的类风湿关节炎模型中口服处理时表现出抗炎活性，并且这种作用具有剂量依赖性。当Syk活性被特异性抑制至67%时，观察到统计学显著疗效。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-[[(1R,2S)-2-氨基环己基]氨基]-4-[[3-(2H-1,2,3-噻唑-2-基)苯基]氨基]-5-嘧啶羧酰胺盐酸盐 、 2'-(((2S,3R,4S,5S)-3,4,5-triacetoxy-6-(methoxycarbonyl)tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)carbonylamino)biphenyl-2-carboxylic acid 在 (benzotriazo-1-yloxy)tris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 0.75h， 以47 mg的产率得到
  参考文献：
  名称：

  [EN] SELECTIVE KINASE INHIBITORS
  [FR] INHIBITEURS SÉLECTIFS DE KINASES

  摘要：

  提供了用于抑制Syk激酶的嘧啶化合物，用于制备这些化合物的中间体，其制备方法，药物组合物，抑制Syk激酶活性的方法，以及治疗至少部分由Syk激酶活性介导的疾病的方法。

  公开号：

  WO2013078468A1

文献信息

• [EN] AMINE-LINKED C3-GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN DEGRADATION<br/>[FR] DÉGRONIMÈRES DE C3-GLUTARIMIDE LIÉS À UNE AMINE POUR LA DÉGRADATION DE PROTÉINES CIBLES
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017197051A1

  公开（公告）日：2017-11-16

  This invention provides amine-linked C3-glutarimide Degronimers and Degrons for therapeutic applications as described further herein, and methods of use and compositions thereof as well as methods for their preparation.

  这项发明提供了胺连接的C3-戊二酰亚胺Degronimers和Degrons，用于治疗应用，如本文进一步描述的，以及它们的使用方法、组合物以及它们的制备方法。
• [EN] TRICYCLIC DEGRADERS OF IKAROS AND AIOLOS<br/>[FR] AGENTS DE DÉGRADATION TRICYCLIQUES D'IKAROS ET D'AIOLOS
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2020210630A1

  公开（公告）日：2020-10-15

  Tricyclic cereblon binders for the degradation of Ikaros or Aiolos by the ubiquitin proteasome pathway for therapeutic applications are described.

  三环脑蛋白结合剂通过泛素蛋白酶体途径降解Ikaros或Aiolos以用于治疗应用的描述。
• [EN] C3-CARBON LINKED GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN DEGRADATION<br/>[FR] DÉGRONIMÈRES DE TYPE GLUTARIMIDE LIÉS AU CARBONE C3 POUR LA DÉGRADATION DE PROTÉINES CIBLES
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017197046A1

  公开（公告）日：2017-11-16

  This invention provides Degronimers that have carbon-linked E3 Ubiquitin Ligase targeting moieties (Degrons), which can be linked to a targeting ligand for a protein that has been selected for in vivo degradation, and methods of use and compositions thereof as well as methods for their preparation.

  这项发明提供了一种Degronimers，它具有碳连接的E3泛素连接酶靶向基团（Degrons），可以与一个靶向配体相连，该配体针对的是在体内被选为降解的蛋白质，以及它们的使用方法和组成，以及它们的制备方法。
• [EN] CONTROLLED-DELIVERY CROMAKALIM PRODRUGS<br/>[FR] PROMÉDICAMENTS DE CROMAKALIM À LIBÉRATION CONTRÔLÉE
  申请人：QLARIS BIO INC

  公开号：WO2021119503A1

  公开（公告）日：2021-06-17

  The present invention provides cromakalim prodrugs, compositions, and their use for the modulation of ATP-sensitive potassium (KATP) channels for therapeutic purposes.

  本发明提供了克罗马卡利姆前药、组合物及其用于调节ATP敏感性钾（KATP）通道以用于治疗目的的方法。
• [EN] BROMODOMAIN TARGETING DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN DEGRADATION<br/>[FR] DÉGRONIMÈRES CIBLANT UN BROMODOMAINE POUR LA DÉGRADATION DE PROTÉINES CIBLES
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017197056A1

  公开（公告）日：2017-11-16

  This invention provides a Degronimer that has an E3 Ubiquitin Ligase targeting moiety (Degron) that can be linked to a Targeting Ligand for a bromodomain protein selected for in vivo degradation to achieve a therapeutic effect, and methods of use and compositions thereof as well as methods for their preparation.

  这项发明提供了一种Degronimer，它具有可与靶向配体连接的E3泛素连接酶靶向部位（Degron），该靶向配体选择用于体内降解溴结构域蛋白以实现治疗效果，并提供了使用方法、组合物以及它们的制备方法。