6-(4-甲基-1-哌嗪基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-[(1E)-2-苯乙烯基]-4-嘧啶胺 | 934353-76-1

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 血管生成(Angiogenesis)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 中文名称: 6-(4-甲基-1-哌嗪基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-[(1E)-2-苯乙烯基]-4-嘧啶胺
• 英文名称: ENMD-2076
• 英文别名: (E)-N-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-styrylpyrimidin-4-amine；6-(4-methylpiperazin-1-yl)-N-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-2-[(E)-2-phenylethenyl]pyrimidin-4-amine
• CAS: 934353-76-1
• 化学式: C₂₁H₂₅N₇
• 分子量: 375.476
• InChiKey: BLQYVHBZHAISJM-CMDGGOBGSA-N

物化性质

• 密度：
  1.267
• 溶解度：
  不溶于水； DMSO 中≥18.75 mg/mL； ≥2.55 mg/mL，乙醇溶液（需要超声波）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.7
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.29
• 拓扑面积：
  73
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

制备方法与用途

生物活性

ENMD-2076选择性作用于Aurora A和Flt3，IC50分别为14 nM和1.86 nM。与Aurora B相比，其对Aurora A的亲和力高25倍，并且对RET、SRC、NTRK1/TRKA、CSF1R/FMS、VEGFR2/KDR、FGFR和PDGFRα的作用效果稍弱。ENMD-2076处于Phase 2阶段。

体外研究

ENMD-2076有效作用于多种血管生成激酶，包括VEGFR2/KDR 和VEGFR3, FGFR1和FGFR2, 及PDGFRα，IC50范围为1.86到120 nM。该化合物抑制多种人类实体瘤和血癌细胞系的生长，其IC50值为0.025至0.7μM，并诱导凋亡，使细胞周期停滞于G2/M期。ENMD-2076在乳腺癌、结肠癌、黑色素瘤、白血病及多发性骨髓瘤细胞系移植瘤模型中表现出显著的抗肿瘤活性。

ENMD-2076对多种人类实体瘤和造血癌细胞系的生长具有抑制作用，其IC50值为2.99至7.06 μM，并诱导细胞凋亡。此外，该化合物在骨髓瘤细胞系(IM9, ARH-77, U266, RPMI 8226, MM.1S, MM.1R, NCI-H929) 和原代细胞中表现出明显细胞毒性。ENMD-2076抑制PI3K/AKT通路，下调凋亡抑制蛋白，并抑制Aurora A和B激酶，诱导细胞周期停滞于G2/M期。

体内研究

ENMD-2076在HT29移植瘤模型中表现出对Flt3、VEGFR2/KDR 和FGFR1/2的持久抑制效果。此外，该化合物在MDA-MB-231移植瘤模型中可以阻断新血管生成，并使已形成的血管衰退。

口服处理ENMD-2076 (每天50, 100, 200 mg/kg )，对H929人类浆细胞移植瘤表现出明显的抗肿瘤效果，抑制了肿瘤生长并降低了pH3、Ki-67和血管生成水平，同时提高了cleaved caspase-3的表达。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  6-(4-methylpiperazin-1-yl)-N-(3-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-2-(phenylethynyl)pyrimidin-4-amine 在 lithium aluminium tetrahydride 、 potassium tartrate 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 水 为溶剂， 反应 12.0h， 以61%的产率得到6-(4-甲基-1-哌嗪基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-[(1E)-2-苯乙烯基]-4-嘧啶胺
  参考文献：
  名称：

  [EN] SUBSTITUTED PYRAZOLE COMPOUNDS
  [FR] COMPOSES PYRAZOLE SUBSTITUES

  摘要：

  公开号：

  WO2007041358A3

文献信息

• [EN] THERAPEUTIC COMBINATIONS OF A BTK INHIBITOR, A PI3K INHIBITOR, A JAK-2 INHIBITOR AND/OR A CDK 4/6 INHIBITOR<br/>[FR] COMBINAISONS THÉRAPEUTIQUES D'UN INHIBITEUR DE LA BTK, D'UN INHIBITEUR DE LA PI3K, D'UN INHIBITEUR DE LA JAK-2 ET/OU D'UN INHIBITEUR DE LA CDK 4/6
  申请人：ACERTA PHARMA BV

  公开号：WO2016024232A1

  公开（公告）日：2016-02-18

  Therapeutic combinations of a phosphoinositide 3-kinase (PI3K) inhibitor, including PI3K inhibitors selective for the γ- and δ-isoforms and selective for both γ- and δ-isoforms (PI3K-γ,δ, PI3K-γ, and PI3K-δ, a Janus kinase-2 (JAK-2) inhibitor, a cyclin-dependent kinase- 4/6 (CDK4/6) inhibitor, and/or a Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitor are described. In certain embodiments, the invention includes therapeutic combinations of a cyclin-dependent kinase-4/6 (CDK4/6) inhibitor and a BTK inhibitor, a PI3K-δ inhibitor and a BTK inhibitor, a JAK-2 and a BTK inhibitor, and a JAK-2, PI3K-δ, and BTK inhibitor.

  描述了磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）抑制剂的治疗组合，包括选择性作用于γ-和δ-异构体以及同时选择γ-和δ-异构体（PI3K-γ,δ, PI3K-γ和PI3K-δ）的PI3K抑制剂，一种Janus激酶-2（JAK-2）抑制剂，一种细胞周期依赖性激酶-4/6（CDK4/6）抑制剂，和/或一种Bruton氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。在某些实施例中，该发明包括细胞周期依赖性激酶-4/6（CDK4/6）抑制剂和BTK抑制剂的治疗组合，PI3K-δ抑制剂和BTK抑制剂，JAK-2和BTK抑制剂，以及JAK-2、PI3K-δ和BTK抑制剂的治疗组合。
• [EN] THERAPEUTIC COMBINATIONS OF A BTK INHIBITOR, A PI3K INHIBITOR, A JAK-2 INHIBITOR, AND/OR A BCL-2 INHIBITOR<br/>[FR] COMBINAISONS THÉRAPEUTIQUES D'UN INHIBITEUR DE BTK, D'UN INHIBITEUR DE PI3K, D'UN INHIBITEUR DE JAK-2, ET/OU D'UN INHIBITEUR DE BCL-2
  申请人：ACERTA PHARMA BV

  公开号：WO2016024230A1

  公开（公告）日：2016-02-18

  Therapeutic combinations of a phosphoinositide 3-kinase (PI3K) inhibitor, including PI3K inhibitors selective for the γ- and δ-isoforms and selective for both γ- and δ-isoforms (PI3K-γ,δ, PI3K-γ, and PI3K-δ), a Janus kinase-2 (JAK-2) inhibitor, a Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitor, and/or a B-cell lymphoma-2 (BCL-2) inhibitor are described. In some embodiments, the invention provides therapeutic combinations of a PI3K-δ inhibitor and a BTK inhibitor, a JAK-2 and a BTK inhibitor, and a BCL-2 and BTK inhibitor.

  本发明描述了磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）抑制剂的治疗组合，包括选择性作用于γ-和δ-异构体以及同时选择性作用于γ-和δ-异构体（PI3K-γ,δ, PI3K-γ和PI3K-δ）的PI3K抑制剂，一种Janus激酶-2（JAK-2）抑制剂，一种Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，和/或一种B细胞淋巴瘤-2（BCL-2）抑制剂。在一些实施例中，本发明提供了PI3K-δ抑制剂和BTK抑制剂、JAK-2和BTK抑制剂、以及BCL-2和BTK抑制剂的治疗组合。
• [EN] INDAZOLE COMPOUNDS FOR USE IN TENDON AND/OR LIGAMENT INJURIES<br/>[FR] COMPOSÉS D'INDAZOLE DESTINÉS À ÊTRE UTILISÉS DANS DES LÉSIONS DE TENDON ET/OU DE LIGAMENT
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2018055550A1

  公开（公告）日：2018-03-29

  The present invention provides a compound of formula (I) in free form or in pharmaceutically acceptable salt form (I) a method for manufacturing the compounds of the invention, and its therapeutic uses. The present invention further provides a combination of pharmacologically active agents and a pharmaceutical composition.

  本发明提供了一种式（I）的化合物，其以自由形式或以药学上可接受的盐形式存在，以及制造本发明化合物的方法和其治疗用途。本发明还提供了一种药理活性剂的组合和一种制药组合物。
• Substituted pyrazole compounds
  申请人：Xiao Xiao-Yi

  公开号：US20070142368A1

  公开（公告）日：2007-06-21

  Disclosed are protein kinase inhibitors, compositions comprising such inhibitors, and methods of use thereof. More particularly, disclosed are inhibitors of Aurora A (Aurora-2) protein kinase. Also disclosed are methods of treating diseases associated with protein kinases, especially diseases associated with Aurora-2, such as cancer.

  本发明涉及蛋白激酶抑制剂，包括含有这些抑制剂的组合物以及使用这些抑制剂的方法。更具体地，本发明涉及Aurora A (Aurora-2)蛋白激酶的抑制剂。还公开了与蛋白激酶相关的疾病的治疗方法，特别是与Aurora-2相关的疾病，如癌症。
• METHOD OF TREATING DISEASE STATES USING SUBSTITUTED PYRAZOLE COMPOUNDS
  申请人：Xiao Xiao-Yi

  公开号：US20090264422A1

  公开（公告）日：2009-10-22

  Disclosed are protein kinase inhibitors, compositions comprising such inhibitors, and methods of use thereof. More particularly, disclosed are inhibitors of Aurora A (Aurora-2) protein kinase. Also disclosed are methods of treating diseases associated with protein kinases, especially diseases associated with Aurora-2, such as cancer.

  本发明涉及蛋白激酶抑制剂、包含此类抑制剂的组合物以及其使用方法。更具体地，披露了Aurora A（Aurora-2）蛋白激酶的抑制剂。还公开了治疗与蛋白激酶相关的疾病，特别是与Aurora-2相关的疾病（如癌症）的方法。