ENMD-2076 (Tartrate) | 1291074-87-7

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 血管生成(Angiogenesis)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 英文名称: ENMD-2076 (Tartrate)
• 英文别名: (2S,3S)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;6-(4-methylpiperazin-1-yl)-N-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-2-[(E)-2-phenylethenyl]pyrimidin-4-amine
• CAS: 1291074-87-7
• 化学式: C25H31N7O6
• 分子量: 525.6
• InChiKey: KGWWHPZQLVVAPT-PCWHHUEVSA-N

物化性质

• 溶解度：
  不溶于乙醇； DMSO 中≥175.8 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.05
• 重原子数：
  38
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.32
• 拓扑面积：
  188
• 氢给体数：
  6
• 氢受体数：
  12

制备方法与用途

生物活性

ENMD-2076 L-(+)-酒石酸是ENMD-2076的一种衍生物，具有选择性作用于Aurora A和VEGFR(Flt3)的能力，IC50分别为14 nM和1.86 nM。与Aurora B相比，其对Aurora A的选择性更高，达25倍。尽管ENMD-2076在作用于VEGFR2/KDR、VEGFR3/FLT4、FGFR1/2及PDGFRα方面效果较弱，但已进入二期临床试验。

靶点

Target	Value
FLT3	1.86 nM
RET	10.4 nM
Aurora A	14 nM
VEGFR3/FLT4	15.9 nM
Src	20.2 nM

体外研究

ENMD-2076对多种血管生成激酶，包括FLT3、RET、VEGFR3/FLT4、SRC、NTRK1、CSF1R/FMS、LCK、VEGFR2/KDR、FGFR1/2及PDGFRα均具有抑制活性，IC50范围为1.86-120 nM。该化合物能有效抑制多种人类实体瘤和造血肿瘤细胞系的生长，IC50值在0.025-0.7 μM之间，并诱导细胞凋亡及G2/M期停滞。

ENMD-2076对于乳腺癌、结肠癌、黑色素瘤、白血病和多发性骨髓瘤细胞系衍生的移植瘤具有显著抑制效果，能够诱导肿瘤衰退或完全抑制肿瘤生长。此外，它对骨髓瘤细胞系（IM9, ARH-77, U266, RPMI 8226, MM.1S, MM.1R, NCI-H929）及原代细胞具有显著的细胞毒性，IC50值在2.99至7.06 μM之间，并诱导细胞凋亡。虽然ENMD-2076对造血祖细胞的毒性较低，但它抑制了PI3K/Akt通路，并下调了survivin和XIAP这两种促进细胞凋亡的蛋白质。

体内研究

在HT29移植瘤模型中，ENMD-2076持续抑制FLT3、VEGFR2/KDR及FGFR1/2。同时，在MDA-MB-231移植瘤模型中，它能够抑制血管生成并使形成的血管衰退。对于H929人类浆细胞移植瘤的口服给药实验显示，ENMD-2076在50、100和200 mg/kg剂量下均能显著抑制肿瘤生长，并降低pH3及Ki-67表达，同时增强裂解caspase-3活性。

文献信息

• [EN] METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING CANCER<br/>[FR] MÉTHODES ET COMPOSITIONS DE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：ENGINE BIOSCIENCES PTE LTD

  公开号：WO2021126995A1

  公开（公告）日：2021-06-24

  The present disclosure provides lethal gene pair targets for cancer treatment, along with methods and compositions for regulating their expression and activity. Gene pairs disclosed herein include tyrosine kinase genes (e.g., SRC, RON, and YES). Also provided are methods and compositions for regulating tyrosine kinase activity, including RON specific pyrazole benzamide inhibitors and methods for gene regulation.