4-Pyrimidinamine, 6-(4-methyl-1-piperazinyl)-N-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-2-((1E)-2-phenylethenyl)-, (2R,3R)-2,3-dihydroxybutanedioate (1:1) | 934353-76-1

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 血管生成(Angiogenesis)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 英文名称: 4-Pyrimidinamine, 6-(4-methyl-1-piperazinyl)-N-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-2-((1E)-2-phenylethenyl)-, (2R,3R)-2,3-dihydroxybutanedioate (1:1)
• 英文别名: (2R,3R)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;6-(4-methylpiperazin-1-yl)-N-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-2-[(E)-2-phenylethenyl]pyrimidin-4-amine
• CAS: 934353-76-1；1453868-32-0
• 化学式: C25H31N7O6
• 分子量: 525.6
• InChiKey: KGWWHPZQLVVAPT-STTJLUEPSA-N

物化性质

• 密度：
  1.267
• 溶解度：
  不溶于水； DMSO 中≥18.75 mg/mL； ≥2.55 mg/mL，乙醇溶液（需要超声波）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.05
• 重原子数：
  38
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.32
• 拓扑面积：
  188
• 氢给体数：
  6
• 氢受体数：
  12

制备方法与用途

生物活性

ENMD-2076选择性作用于Aurora A和Flt3，IC50分别为14 nM和1.86 nM。与Aurora B相比，其对Aurora A的亲和力高25倍，并且对RET、SRC、NTRK1/TRKA、CSF1R/FMS、VEGFR2/KDR、FGFR和PDGFRα的作用效果稍弱。ENMD-2076处于Phase 2阶段。

体外研究

ENMD-2076有效作用于多种血管生成激酶，包括VEGFR2/KDR 和VEGFR3, FGFR1和FGFR2, 及PDGFRα，IC50范围为1.86到120 nM。该化合物抑制多种人类实体瘤和血癌细胞系的生长，其IC50值为0.025至0.7μM，并诱导凋亡，使细胞周期停滞于G2/M期。ENMD-2076在乳腺癌、结肠癌、黑色素瘤、白血病及多发性骨髓瘤细胞系移植瘤模型中表现出显著的抗肿瘤活性。

ENMD-2076对多种人类实体瘤和造血癌细胞系的生长具有抑制作用，其IC50值为2.99至7.06 μM，并诱导细胞凋亡。此外，该化合物在骨髓瘤细胞系(IM9, ARH-77, U266, RPMI 8226, MM.1S, MM.1R, NCI-H929) 和原代细胞中表现出明显细胞毒性。ENMD-2076抑制PI3K/AKT通路，下调凋亡抑制蛋白，并抑制Aurora A和B激酶，诱导细胞周期停滞于G2/M期。

体内研究

ENMD-2076在HT29移植瘤模型中表现出对Flt3、VEGFR2/KDR 和FGFR1/2的持久抑制效果。此外，该化合物在MDA-MB-231移植瘤模型中可以阻断新血管生成，并使已形成的血管衰退。

口服处理ENMD-2076 (每天50, 100, 200 mg/kg )，对H929人类浆细胞移植瘤表现出明显的抗肿瘤效果，抑制了肿瘤生长并降低了pH3、Ki-67和血管生成水平，同时提高了cleaved caspase-3的表达。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  6-(4-methylpiperazin-1-yl)-N-(3-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-2-(phenylethynyl)pyrimidin-4-amine 以61的产率得到4-Pyrimidinamine, 6-(4-methyl-1-piperazinyl)-N-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-2-((1E)-2-phenylethenyl)-, (2R,3R)-2,3-dihydroxybutanedioate (1:1)
  参考文献：
  名称：

  Method of treating disease states using substituted pyrazole compounds

  摘要：

  本发明涉及一种蛋白激酶抑制剂、包含该抑制剂的组合物以及其使用方法。具体而言，本发明涉及Aurora A (Aurora-2)蛋白激酶的抑制剂。同时，本发明还涉及治疗与蛋白激酶相关的疾病，特别是与Aurora-2相关的疾病，如癌症的方法。

  公开号：

  US08114870B2

文献信息

• Method of treating disease states using substituted pyrazole compounds
  申请人：Miikana Therapeutics, Inc.

  公开号：US08114870B2

  公开（公告）日：2012-02-14

  Disclosed are protein kinase inhibitors, compositions comprising such inhibitors, and methods of use thereof. More particularly, disclosed are inhibitors of Aurora A (Aurora-2) protein kinase. Also disclosed are methods of treating diseases associated with protein kinases, especially diseases associated with Aurora-2, such as cancer.

  本发明涉及一种蛋白激酶抑制剂、包含该抑制剂的组合物以及其使用方法。具体而言，本发明涉及Aurora A (Aurora-2)蛋白激酶的抑制剂。同时，本发明还涉及治疗与蛋白激酶相关的疾病，特别是与Aurora-2相关的疾病，如癌症的方法。
• FGF MODULATION OF IN VIVO ANTIBODY PRODUCTION AND HUMORAL IMMUNITY
  申请人：Bush, Andrew B.

  公开号：EP2994130A1

  公开（公告）日：2016-03-16
• US9226960B2
  申请人：——

  公开号：US9226960B2

  公开（公告）日：2016-01-05
• US9359433B2
  申请人：——

  公开号：US9359433B2

  公开（公告）日：2016-06-07
• US9884116B2
  申请人：——

  公开号：US9884116B2

  公开（公告）日：2018-02-06