2-[[5-氯-2-[[2-甲氧基-4-(4-吗啉)苯基]氨基]-4-嘧啶]氨基]-N-甲基苯甲酰胺 | 761437-28-9

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 血管生成(Angiogenesis)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 恶嗪烷类
• 中文名称: 2-[[5-氯-2-[[2-甲氧基-4-(4-吗啉)苯基]氨基]-4-嘧啶]氨基]-N-甲基苯甲酰胺
• 中文别名: 化合物TAE226；双重酪氨酸激酶抑制剂(NVP-TAE226)；TAE226NVP-TAE226抑制剂；2-[[5-氯-2-[[2-甲氧基-4-(4-吗啉基)苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]-N-甲基苯甲酰胺
• 英文名称: TAE226
• 英文别名: NVP-TAE226；2-({5-Chloro-2-[(2-Methoxy-4-Morpholin-4-Ylphenyl)amino]pyrimidin-4-Yl}amino)-N-Methylbenzamide；2-[[5-chloro-2-(2-methoxy-4-morpholin-4-ylanilino)pyrimidin-4-yl]amino]-N-methylbenzamide
• CAS: 761437-28-9
• 化学式: C₂₃H₂₅ClN₆O₃
• 分子量: 468.943
• InChiKey: UYJNQQDJUOUFQJ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.349
• 溶解度：
  DMSO 中≥23.45 mg/mL；不溶于水；不溶于乙醇

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.1
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.26
• 拓扑面积：
  101
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 海关编码：
  2934999090
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

TAE226 (NVP-TAE226) 是一种有效的FAK抑制剂，IC50为5.5 nM，最有效作用于Pyk2，对InsR、IGF-1R、ALK和c-Met的作用效果比其弱10到100倍左右。TAE226 (NVP-TAE226) 可诱导凋亡。

靶点

Target	Value
PYK2	3.5 nM
FAK	5.5 nM
Insulin Receptor	43.5 nM
IGF-1R	140 nM
c-Met	160 nM

体外研究

在血清饥饿的U87细胞中，NVP-TAE226 (< 1 μM) 抑制细胞外基质诱导的FAK(Tyr397)自身磷酸化。在U87和U251细胞中，NVP-TAE226 (< 1 μM) 增强IGF-I-诱导的IGF-1R磷酸化以及其下游靶点基因如MAPK 和Akt的活性。在U87和U251细胞中，NVP-TAE226 (<10 μM) 阻碍肿瘤细胞生长，并减弱G(2)-M细胞周期进程，这与细胞周期素B1和磷酸化cdc2 (Tyr15)蛋白质表达的减少相关。在体外胶质瘤细胞系人工基底膜侵袭实验中，与对照组相比，NVP-TAE226 (1 μM) 抑制至少50%的肿瘤细胞侵袭。根据caspase-3/7活化和poly(ADP-ribose)聚合酶裂解以及膜联蛋白V凋亡试验，NVP-TAE226 (1 μM) 治疗对胶质瘤细胞系，包括野生型p53，仅表现出G(2)-M期阻滞。而负荷突变体p53的胶质瘤细胞会发生细胞凋亡。在人成神经细胞瘤细胞系SK-N-AS中，NVP-TAE226 (5 μM) 抑制FAK磷酸化。NVP-TAE226 (<10 μM) 对人成神经细胞瘤细胞系SK-N-AS的治疗导致细胞活性降低，细胞周期阻滞，并增加细胞凋亡。NVP-TAE226 (0.1 μM-10 μM) 抑制HMEC1细胞的微管形成。

体内研究

在负荷颅内胶质瘤异种移植物的小鼠中，NVP-TAE226(75 mg/kg)显著增加存活率。在人结肠癌SCID 小鼠模型中，NVP-TAE226 (100 mg/kg，口服)显著降低微血管密度。在体内模型中，NVP-TAE226 (100 mg/kg，口服) 有效抑制MIA PaCa-2人胰腺肿瘤生长，并不引起体重损失。 在体内模型中，NVP-TAE226剂量依赖性抑制4T1小鼠乳腺瘤生长和肺转移，与Y397上FAK的自身磷酸化和丝氨酸473上Akt磷酸化的抑制相关。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2-氨基-N-甲基苯甲酰胺 在 盐酸 、 potassium carbonate 作用下， 以 乙醇 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 5.0h， 生成 2-[[5-氯-2-[[2-甲氧基-4-(4-吗啉)苯基]氨基]-4-嘧啶]氨基]-N-甲基苯甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  [EN] NOVEL ULK1 INHIBITORS AND METHODS USING SAME
  [FR] NOUVEAUX INHIBITEURS D'ULK 1 ET LEURS MÉTHODES D'UTILISATION

  摘要：

  在某些方面，该发明提供了一种治疗受试者疾病或病况的方法，该方法包括向需要的受试者联合给予至少一种ULK1抑制嘧啶的治疗有效量，以及mTOR抑制剂的治疗有效量。

  公开号：

  WO2016033100A1

文献信息

• [EN] 2, 4- DI (PHENYLAMINO) PYRIMIDINES USEFUL IN THE TREATMENT OF NEOPLASTIC DISEASES, INFLAMMATORY AND IMMUNE SYSTEM DISORDERS<br/>[FR] 2,4-DI(PHENYLAMINO)PYRIMIDINES UTILISEES POUR TRAITER DES MALADIES NEOPLASIQUES, DES TROUBLES INFLAMMATOIRES ET DES TROUBLES DU SYSTEME IMMUNITAIRE
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2004080980A1

  公开（公告）日：2004-09-23

  Novel pyrimidine derivatives of formula (I), to processes for their production, their use as pharmaceuticals in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders and to pharmaceutical compositions comprising them.

  化合物(I)的新型嘧啶衍生物，其生产方法，它们作为药物在治疗肿瘤性疾病、炎症和免疫系统紊乱中的应用，以及包含它们的药物组合物。
• FAK inhibitor and drug combination thereof
  申请人：HINOVA PHARMACEUTICALS INC.

  公开号：US20220125788A1

  公开（公告）日：2022-04-28

  A deuterated compound as represented by formula (I) or an optical isomer, a tautomer, a pharmaceutically acceptable salt, a prodrug, a hydrate, or a solvate thereof are presented. Compared with a compound before deuteration, the deuterated compound shows better pharmacokinetics, higher maximum plasma drug concentration, higher exposure, and longer half-life, and has more excellent metabolic performance. The deuterated compound can effectively inhibit FAK activity, and has good application prospect in preparation of FAK inhibitors and/or drugs for treating cancer. In addition, the use of the deuterated compound in combination with an anti-cancer drug (such as a PD-1 inhibitor) can achieve a synergistic effect, thereby significantly improving the tumor suppression effect, and providing a better choice for clinical cancer treatment.

  本发明提供了由公式(I)所表示的氘代化合物或其光学异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化物。与氘代化合物之前的化合物相比，氘代化合物表现出更好的药代动力学、更高的最大血浆药物浓度、更高的曝光度和更长的半衰期，并具有更出色的代谢性能。氘代化合物可以有效地抑制FAK活性，在制备FAK抑制剂和/或用于治疗癌症的药物方面具有良好的应用前景。此外，将氘代化合物与抗癌药物（如PD-1抑制剂）联合使用可以实现协同作用，从而显著提高肿瘤抑制效果，为临床癌症治疗提供更好的选择。
• [EN] 2, 4-PYRIMIDINEDIAMINES USEFUL IN THE TREATMENT OF NEOPLASTIC DISEASES, INFLAMMATORY AND IMMUNE SYSTEM DISORDERS<br/>[FR] 2, 4-PYRIMIDINE DIAMINES UTILES DANS LE CADRE DU TRAITEMENT DE MALADIES NEOPLASIQUES, DE TROUBLES INFLAMMATOIRES ET DE TROUBLES DU SYSTEME IMMUNITAIRE
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2005016894A1

  公开（公告）日：2005-02-24

  Novel pyrimidine derivatives of formula (I) Wherein R is selected from C16-10 aryl, C5-10heteroaryl, C3-12cycloalkyl and C3-10heterocycloalkyl; R0-R6 as described herein; and their use for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of a disease wich responds to inhibition of FAK and/or ALK and/or ZAP-70 and/or IGF-IR.

  化合物式(I)中的新型嘧啶衍生物，其中R从C16-10芳基，C5-10杂芳基，C3-12环烷基和C3-10杂环烷基中选择；R0-R6如此处所述；以及它们的用途，制造用于治疗或预防对FAK和/或ALK和/或ZAP-70和/或IGF-IR抑制有反应的疾病的药物。
• Organic Compounds
  申请人：Cooke Nigel Graham

  公开号：US20090156602A1

  公开（公告）日：2009-06-18

  The invention provides a pharmaceutical combination comprising: a) at least one agent selected from Bcr-Abl, Flt-3, FAK and RAF kinase inhibitors; and b) at least one JAK kinase inhibitor and a method for treating or preventing a proliferative disease using such a combination.

  本发明提供了一种药物组合物，包括：a) 至少一种选自Bcr-Abl、Flt-3、FAK和RAF激酶抑制剂的药物；以及b) 至少一种JAK激酶抑制剂，以及使用该组合物治疗或预防增生性疾病的方法。
• 2,4-Di (phenylamino) pyrimidines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders
  申请人：Garcia-Echeverria Carlos

  公开号：US20060247241A1

  公开（公告）日：2006-11-02

  Novel pyrimidine derivatives of formula I to process for their production, their use as pharmaceuticals and to pharmaceutical compositions comprising them

  式I的新型嘧啶衍生物的制备方法，其用途作为药物以及包含它们的药物组合物的制备方法。