FGFR抑制剂(NVP-BGJ398) | 872511-34-7

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 血管生成(Angiogenesis)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 中文名称: FGFR抑制剂(NVP-BGJ398)
• 中文别名: 3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-[6-[[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]氨基]嘧啶-4-基]-1-甲基脲
• 英文名称: BGJ398
• 英文别名: infigratinib；NVP-BGJ398；3-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-(6-(4-(4-ethylpiperazin-1-yl)phenylamino)pyrimidin-4-yl)-1-methylurea；3-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-[6-[4-(4-ethylpiperazin-1-yl)anilino]pyrimidin-4-yl]-1-methylurea；3-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-{6-[4-(4-ethylpiperazin-1-yl)phenylamino]pyrimid-4-yl}-1-methylurea
• CAS: 872511-34-7
• 化学式: C₂₆H₃₁Cl₂N₇O₃
• 分子量: 560.483
• InChiKey: QADPYRIHXKWUSV-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  >211°C (dec.)
• 沸点：
  747.9±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.354
• 溶解度：
  溶于DMSO（高达5mg/ml）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.7
• 重原子数：
  38
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.35
• 拓扑面积：
  95.1
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302

制备方法与用途

用途

BGJ 398是受体酪氨酸激酶家族成纤维细胞生长因子受体的有效和选择性抑制剂。

生物活性

BGJ398（NVP-BGJ398）是一种有效的、选择性的FGFR抑制剂，作用于FGFR1/2/3，其IC50分别为0.9 nM、1.4 nM和1 nM。它对FGFR的选择性比对FGFR4和VEGFR2高40倍以上，并且几乎不对Abl、Fyn、Kit、Lck、Lyn和Yes等激酶产生抑制作用。

体外研究

• 抑制FGFR3-K650E：IC50为4.9 nM。
• 抑制VEGFR2：未给出具体数值。
• 其他激酶的抑制情况：
  • ABL: IC50为2.3 μM
  • FYN: IC50为1.9 μM
  • KIT: IC50为0.75 μM
  • LCK: IC50为2.5 μM
  • LYN: IC50为0.3 μM
  • YES: IC50为1.1 μM

在细胞水平，BGJ398抑制FGFR1-、FGFR2-Q和FGFR3依赖的BaF3细胞增殖，IC50分别为2.9 μM、2.0 μM和2 μM。它还干扰特定酪氨酸残基（包括FGFR-WT, FGFR2-WT, FGFR3-K650E, FGFR3-S249C 和 FGFR4-WT）的自磷酸化，IC50分别为4.6 nM、4.9 nM、5 nM、5 nM和168 nM。此外，它抑制过量表达野生型FGFR3的癌细胞（如RT112, RT4, SW780 和JMSU1），IC50分别为5 nM、30 nM、32 nM和15 nM。

体内研究

• 肿瘤生长抑制：BGJ398以10 mg/kg和30 mg/kg剂量处理原位移植膀胱癌模型，连续12天给药，可抑制肿瘤生长并导致淤血。
• 体重变化：10 mg/kg剂量下，动物体重无明显变化；而30 mg/kg剂量下，体重增加10%。
• 口服给药：4.25和8.51 mg/kg剂量的磷酸盐处理携带RT112肿瘤的雌性Rowett大鼠。
• 生物活性影响：BGJ398显著降低pFRS2和pMAPK水平，并存在剂量依赖性；同时，它还能抑制bFGF刺激的血管生成，但不会损害VEGF诱导的血管形成。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  FGFR抑制剂(NVP-BGJ398) 在 磷酸 作用下， 以 水 、 异丙醇 为溶剂， 反应 0.5h， 以70%的产率得到NVPBGJ398磷酸盐
  参考文献：
  名称：

  [EN] CRYSTALLINE FORMS OF 3-(2,6-DICHLORO-3,5-DIMETHOXY-PHENYL)-1-{6-[4-(4-ETHYL-PIPERAZIN-1-YL)-PHENYLAMINO]-PYRIMIDIN-4-YL}-1-METHYL-UREA AND SALTS THEREOF.
  [FR] FORMES CRISTALLINES DE LA 3-(2,6-DICHLORO-3,5-DIMÉTHOXY-PHÉNYL)-1-{6-[4-(4-ÉTHYL-PIPÉRAZIN-1-YL)-PHÉNYLAMINO]-PYRIMIDIN-4-YL}-1-MÉTHYL-URÉE ET DE SES SELS

  摘要：

  目前的技术提供了3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-{6-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1-甲基脲的新型无水和水合晶型形式，以及其单磷酸盐的非晶和无水结晶多型体，以及盐酸盐，包括其二水合物。该技术还提供了制备各种形式的方法，含有它们的组合物，以及使用它们的治疗方法。

  公开号：

  WO2011071821A1
• 作为产物：
  描述：

  4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯胺 在 盐酸 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲苯 为溶剂， 反应 6.5h， 生成 FGFR抑制剂(NVP-BGJ398)
  参考文献：
  名称：

  [EN] METHODS OF TREATING ACHONDROPLASIA
  [FR] MÉTHODES DE TRAITEMENT DE L'ACHONDROPLASIE

  摘要：

  Provided herein are methods of treating a skeletal dysplasia such as hypochondroplasia or achondroplasia in a pediatric patient by administering to the patient infigratinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Also provided are minitablets including infigratinib monophosphate and a pharmaceutically acceptable excipient for use in treating a skeletal dysplasia such as hypochondroplasia or achondroplasia in pediatric patients.

  公开号：

  WO2022133212A1
• 作为试剂：
  描述：

  2,4-dichloro-3-isocyanato-1,5-dimethoxybenzene 、 N-(4-(4-ethyl-piperazin-1-yl)-phenyl)-N'-methyl-pyrimidine-4,6-diamine 在 FGFR抑制剂(NVP-BGJ398) 、 crude product 、 silica gel 、 methanol-dichloromethane 作用下， 以 甲苯 为溶剂， 反应 1.5h， 生成 FGFR抑制剂(NVP-BGJ398)
  参考文献：
  名称：

  CRYSTALLINE FORMS OF 3-(2,6-DICHLORO-3,5-DIMETHOXY-PHENYL)-1--1-METHYL-UREA AND SALTS THEREOF

  摘要：

  本技术提供了3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-{6-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)-苯氨基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲的新型无水和水合晶体形式，其单磷酸盐的非晶态和无水晶体多形，以及盐酸盐，包括其二水合物。本技术还提供了制备各种形式的方法，包含它们的组合物，以及使用它们的治疗方法。

  公开号：

  US20120245182A1

文献信息

• LOCKED NUCLEIC ACID CYCLIC DINUCLEOTIDE COMPOUNDS AND USES THEREOF
  申请人：ADURO BIOTECH, INC.

  公开号：US20190185511A1

  公开（公告）日：2019-06-20

  The present invention provides highly active locked nucleic acid cyclic-dinucleotide (LNA-CDN) immune stimulators that activate DCs via the cytoplasmic receptor known as STING (Stimulator of Interferon Genes). In particular, the LNA-CDNs of the present invention are provided in the form of a composition comprising one or more cyclic dinucleotides that induce human STING-dependent type I interferon production, wherein the cyclic dinucleotides present in the composition have at least one 2′, 4′ locked nucleic acids within the cyclic dinucleotide.

  本发明提供了高活性的锁定核酸环二核苷酸（LNA-CDN）免疫刺激剂，通过细胞质受体STING（干扰素基因刺激剂）激活DCs。具体而言，本发明的LNA-CDNs以一种组合物的形式提供，该组合物包括一种或多种诱导人类STING依赖型I型干扰素产生的环二核苷酸，其中组合物中的环二核苷酸至少有一个2′, 4′锁定核酸。
• Bis 2′-5′-RR-(3′F-A)(3′F-A) cyclic dinucleotide compound and uses thereof
  申请人：ADURO BIOTECH, INC.

  公开号：US10975114B2

  公开（公告）日：2021-04-13

  The present invention provides the cyclic dinucleotide compound 2′2′-RR-(3′F-A)(3′F-A) as a highly active immune stimulator that activates DCs via the cytoplasmic receptor known as STING (Stimulator of Interferon Genes), and compositions and uses thereof.

  本发明提供了环二核苷酸化合物2′2′-RR-(3′F-A)(3′F-A)，作为一种高活性的免疫刺激剂，通过细胞质受体STING（干扰素基因刺激剂）激活DCs，以及其组合物和用途。
• [EN] PHARMACEUTICAL COMBINATIONS<br/>[FR] COMBINAISONS PHARMACEUTIQUES
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2016151501A1

  公开（公告）日：2016-09-29

  A pharmaceutical combination comprising N-(5-cyano-4-((2-methoxyethyl)amino)pyridin- 2-yl)-7-formyl-6-((4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)methyl)-3,4-dihydro-1,8-naphthyridine- 1(2H)-carboxamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one active ingredient, as defined herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and optionally a pharmaceutically acceptable carrier, for simultaneous or sequential administration; the uses of such combination in the treatment of proliferative diseases; and methods of treating a subject suffering from a proliferative disease comprising administering a therapeutically effective amount of such combination.

  一种药物组合，包括N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-羧酰胺，或其药用可接受盐，以及至少一种活性成分，如本文所定义，或其药用可接受盐，可选地还包括药用可接受载体，用于同时或顺序给药；该组合物在治疗增殖性疾病中的用途；以及治疗患有增殖性疾病的受试者的方法，包括给予该组合物的治疗有效量。
• [EN] FORMYLATED N-HETEROCYCLIC DERIVATIVES AS FGFR4 INHIBITORS<br/>[FR] DÉRIVÉS N-HÉTÉROCYCLIQUES FORMYLÉS UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DE FGFR4
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2016151499A1

  公开（公告）日：2016-09-29

  The present invention provides a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; (I) a method for manufacturing said compound, and its therapeutic uses. The present invention further provides a combination of pharmacologically active agents and a pharmaceutical composition comprising said compound.

  本发明提供了化合物(I)或其药学上可接受的盐；(I)制造该化合物的方法及其治疗用途。本发明还提供了药理活性剂的组合物和包含该化合物的药物组合物。
• MONOCYCLIC PYRIDINE DERIVATIVE
  申请人：Eisai R&D Management Co., Ltd.

  公开号：US20140235614A1

  公开（公告）日：2014-08-21

  The present invention provides a novel compound having FGFR inhibitory activity or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical composition containing the same. Specifically, the present invention provides a compound represented by the following formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof: wherein n represents 0 to 2; A represents an arylene group or a heteroarylene group; G represents a single bond, an oxygen atom or —CH 2 —; E represents a nitrogen-containing non-aromatic heterocycle; R 1 represents an alkoxy group or the like; R 2 represents a hydrogen atom or the like; and R 3 represents a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group or the like, with the proviso that when E represents an azetidine ring and R 2 or R 3 is present on a nitrogen atom on the azetidine ring, the R 2 or R 3 does not represent a hydrogen atom.

  本发明提供了一种具有FGFR抑制活性的新型化合物或其药学上可接受的盐，以及含有该化合物的药物组合物。具体地，本发明提供了由以下式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐： 其中n表示0至2；A表示芳基或杂芳基；G表示单键，氧原子或—CH2—；E表示含氮非芳杂环；R1表示烷氧基或类似物；R2表示氢原子或类似物；R3表示氢原子，烷基，烷氧基或类似物，但是当E表示氮杂环丙烷环且R2或R3存在于氮原子上时，R2或R3不表示氢原子。