PD 173074; N-[2-[[4-(二乙基氨基)丁基]氨基]-6-(3,5-二甲氧基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基]-N'-叔丁基脲 | 219580-11-7

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 血管生成(Angiogenesis)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 中文名称: PD 173074; N-[2-[[4-(二乙基氨基)丁基]氨基]-6-(3,5-二甲氧基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基]-N'-叔丁基脲
• 中文别名: "N-[2-[4-(二乙氨基)丁基]氨基-6-(3,5-二甲氧基苯基)吡啶并[2,3-D-7-嘧啶基]-N'-(1,1-二甲基)脲；PD173074;N-[2-[[4-(二乙基氨基)丁基]氨基]-6-(3,5-二甲氧基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基]-N'-叔丁基脲；"N - [2 - [4 - (二乙氨基)丁基]氨基-6 - (3,5 - 二甲氧基苯基)吡啶并[2,3 - D - 7 -嘧啶基] - N' - (1,1 - 二甲基)脲
• 英文名称: PD 173074
• 英文别名: N-[2-[[4-(diethylamino)butyl]amino]-6-(3,5-dimethoxyphenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-N’-(1,1-dimethylethyl)urea；N-[2-[[4-(diethylamino)butyl]amino]-6-(3,5-dimethoxyphenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-N′-(1,1-dimethyl)urea；N-[2-[[4-(diethylamino)butyl]amino]-6-(3,5-dimethoxyphenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-N'-(1,1-dimethylethyl)-urea；N-[2-[4-(diethylamino)butyl]amino-6-(3,5-dimethoxyphenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-N'-(1,1-dimethylethyl)urea；N-[2-[[4-(diethylamino)butyl]amino]-6-(3,5-dimethoxyphenyl)pyrido[2,3-day]pyrimidin-7-yl]-N-(1,1-dimethylurea)；1-(tert-butyl)-3-(2-((4-(diethylamino)butyl)amino)-6-(3,5-dimethoxyphenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl)urea；1-tert-butyl-3-[2-[4-(diethylamino)butylamino]-6-(3,5-dimethoxyphenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]urea
• CAS: 219580-11-7
• 化学式: C₂₈H₄₁N₇O₃
• 分子量: 523.679
• InChiKey: DXCUKNQANPLTEJ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  82-85°C
• 密度：
  1.163
• 溶解度：
  二甲基亚砜：21 毫克/毫升

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.5
• 重原子数：
  38
• 可旋转键数：
  13
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  114
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 危险品标志：
  Xi
• 安全说明：
  S26
• 危险类别码：
  R36/37/38
• WGK Germany：
  3
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H315,H319,H335
• 储存条件：
  2-8°C

SDS

1.1 产品标识符
: PD 173074
产品名称
1.2 鉴别的其他方法
N-[2-[[4-(Diethylamino)butyl]amino-6-(3,5-dimethoxyphenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-N′-(1,1-
dimethylethyl)urea
1.3 有关的确定了的物质或混合物的用途和建议不适合的用途
仅供科研用途，不作为药物、家庭备用药或其它用途。

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模块 2. 危险性概述
2.1 GHS分类
皮肤刺激 (类别2)
眼刺激 (类别2A)
特异性靶器官系统毒性（一次接触） (类别3)
2.2 GHS 标记要素，包括预防性的陈述
象形图
警示词 警告
危险申明
H315 造成皮肤刺激。
H319 造成严重眼刺激。
H335 可能引起呼吸道刺激。
警告申明
预防
P261 避免吸入粉尘/烟/气体/烟雾/蒸气/喷雾.
P264 操作后彻底清洁皮肤。
P271 只能在室外或通风良好之处使用。
P280 穿戴防护手套/ 眼保护罩/ 面部保护罩。
措施
P302 + P352 如与皮肤接触，用大量肥皂和水冲洗受感染部位.
P304 + P340 如吸入，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸顺畅的姿势休息.
P305 + P351 + P338 如与眼睛接触，用水缓慢温和地冲洗几分钟。如戴隐形眼镜并可方便地取
出，取出隐形眼镜，然后继续冲洗.
P312 如感觉不适，呼救中毒控制中心或医生.
P321 具体治疗(见本标签上提供的急救指导)。
P332 + P313 如发生皮肤刺激：求医/ 就诊。
P337 + P313 如仍觉眼睛刺激：求医/就诊。 如仍觉眼睛刺激：求医/就诊.
P362 脱掉沾染的衣服，清洗后方可重新使用。
储存
P403 + P233 存放于通风良的地方。 保持容器密闭。
P405 存放处须加锁。
处理
P501 将内容物/ 容器处理到得到批准的废物处理厂。
2.3 其它危害物 - 无

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模块 3. 成分/组成信息
3.1 物 质
: N-[2-[[4-(Diethylamino)butyl]amino-6-(3,5-dimethoxyphenyl)pyrido[2,3-
别名
d]pyrimidin-7-yl]-N′-(1,1-dimethylethyl)urea
: C28H41N7O3
分子式
: 523.67 g/mol
分子量
组分 浓度或浓度范围
PD 173074
-
CAS 号 219580-11-7

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模块 4. 急救措施
4.1 必要的急救措施描述
一般的建议
请教医生。 出示此安全技术说明书给到现场的医生看。
吸入
如果吸入,请将患者移到新鲜空气处。 如果停止了呼吸,给于人工呼吸。 请教医生。
皮肤接触
用肥皂和大量的水冲洗。 请教医生。
眼睛接触
用大量水彻底冲洗至少15分钟并请教医生。
食入
切勿给失去知觉者从嘴里喂食任何东西。 用水漱口。 请教医生。
4.2 主要症状和影响，急性和迟发效应
据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
4.3 及时的医疗处理和所需的特殊处理的说明和指示
无数据资料

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模块 5. 消防措施
5.1 灭火介质
灭火方法及灭火剂
用水雾,耐醇泡沫,干粉或二氧化碳灭火。
5.2 源于此物质或混合物的特别的危害
碳氧化物, 氮氧化物
5.3 给消防员的建议
如必要的话,戴自给式呼吸器去救火。
5.4 进一步信息
无数据资料

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模块 6. 泄露应急处理
6.1 人员的预防,防护设备和紧急处理程序
使用个人防护设备。 防止粉尘的生成。 防止吸入蒸汽、气雾或气体。 保证充分的通风。
将人员撤离到安全区域。 避免吸入粉尘。
6.2 环境保护措施
不要让产物进入下水道。
6.3 抑制和清除溢出物的方法和材料
收集、处理泄漏物，不要产生灰尘。 扫掉和铲掉。 存放进适当的闭口容器中待处理。
6.4 参考其他部分
丢弃处理请参阅第13节。

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模块 7. 操作处置与储存
7.1 安全操作的注意事项
避免接触皮肤和眼睛。 防止粉尘和气溶胶生成。
在有粉尘生成的地方,提供合适的排风设备。
7.2 安全储存的条件,包括任何不兼容性
贮存在阴凉处。 容器保持紧闭，储存在干燥通风处。
建议的贮存温度： 2 - 8 °C
7.3 特定用途
无数据资料

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模块 8. 接触控制和个体防护
8.1 容许浓度
最高容许浓度
没有已知的国家规定的暴露极限。
8.2 暴露控制
适当的技术控制
按照良好工业和安全规范操作。 休息前和工作结束时洗手。
个体防护设备
眼/面保护
带有防护边罩的安全眼镜符合 EN166要求请使用经官方标准如NIOSH (美国) 或 EN 166(欧盟)
检测与批准的设备防护眼部。
皮肤保护
戴手套取 手套在使用前必须受检查。
请使用合适的方法脱除手套(不要接触手套外部表面),避免任何皮肤部位接触此产品.
使用后请将被污染过的手套根据相关法律法规和有效的实验室规章程序谨慎处理. 请清洗并吹干双手
所选择的保护手套必须符合EU的89/686/EEC规定和从它衍生出来的EN 376标准。
身体保护
防渗透的衣服, 防护设备的类型必须根据特定工作场所中的危险物的浓度和含量来选择。
呼吸系统防护
如须暴露于有害环境中,请使用P95型(美国)或P1型(欧盟 英国
143)防微粒呼吸器。如需更高级别防护,请使用OV/AG/P99型(美国)或ABEK-P2型 (欧盟 英国 143)
防毒罐。
呼吸器使用经过测试并通过政府标准如NIOSH（US）或CEN（EU）的呼吸器和零件。

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模块 9. 理化特性
9.1 基本的理化特性的信息
a) 外观与性状
形状: 固体
b) 气味
无数据资料
c) 气味阈值
无数据资料
d) pH值
无数据资料
e) 熔点/凝固点
无数据资料
f) 起始沸点和沸程
无数据资料
g) 闪点
无数据资料
h) 蒸发速率
无数据资料
i) 易燃性(固体,气体)
无数据资料
j) 高的/低的燃烧性或爆炸性限度 无数据资料
k) 蒸汽压
无数据资料
l) 蒸汽密度
无数据资料
m) 相对密度
无数据资料
n) 水溶性
无数据资料
o) n-辛醇/水分配系数
无数据资料
p) 自燃温度
无数据资料
q) 分解温度
无数据资料
r) 粘度
无数据资料

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模块 10. 稳定性和反应活性
10.1 反应性
无数据资料
10.2 稳定性
无数据资料
10.3 危险反应的可能性
无数据资料
10.4 应避免的条件
无数据资料
10.5 不兼容的材料
强氧化剂
10.6 危险的分解产物
其它分解产物 - 无数据资料

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模块 11. 毒理学资料
11.1 毒理学影响的信息
急性毒性
无数据资料
皮肤刺激或腐蚀
无数据资料
眼睛刺激或腐蚀
无数据资料
呼吸道或皮肤过敏
无数据资料
生殖细胞突变性
无数据资料
致癌性
IARC:
此产品中没有大于或等于 0。1%含量的组分被 IARC鉴别为可能的或肯定的人类致癌物。
生殖毒性
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（一次接触）
吸入 - 可能引起呼吸道刺激。
特异性靶器官系统毒性（反复接触）
无数据资料
吸入危险
无数据资料
潜在的健康影响
吸入 吸入可能有害。 引起呼吸道刺激。
摄入 如服入是有害的。
皮肤 如果通过皮肤吸收可能是有害的。 造成皮肤刺激。
眼睛 造成严重眼刺激。
接触后的征兆和症状
据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
附加说明
化学物质毒性作用登记: 无数据资料

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模块 12. 生态学资料
12.1 生态毒性
无数据资料
12.2 持久存留性和降解性
无数据资料
12.3 潜在的生物蓄积性
无数据资料
12.4 土壤中的迁移性
无数据资料
12.5 PBT 和 vPvB的结果评价
无数据资料
12.6 其它不利的影响
无数据资料

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模块 13. 废弃处置
13.1 废物处理方法
产品
与易燃溶剂相溶或者相混合，在备有燃烧后处理和洗刷作用的化学焚化炉中燃烧
受污染的容器和包装
作为未用过的产品弃置。

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模块 14. 运输信息
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.2 联合国（UN）规定的名称
欧洲陆运危规: 非危险货物
国际海运危规: 非危险货物
国际空运危规: 非危险货物
14.3 运输危险类别
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.4 包裹组
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.5 环境危险
欧洲陆运危规: 否 国际海运危规 海运污染物: 否 国际空运危规: 否
14.6 对使用者的特别提醒
无数据资料

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模块 15 - 法规信息
N/A

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模块16 - 其他信息
N/A

制备方法与用途

生物活性

生物活性

PD173074 是一种有效的 FGFR1 抑制剂，在无细胞试验中 IC50 约为 25 nM。此外，它也能抑制 VEGFR2，IC50 值在 100-200 nM 范围内。与 PDGFR 和 c-Src 相比，PD173074 对 FGFR1 的选择性高约 1000 倍。

该化合物能够在胃癌细胞中抑制增殖并促进凋亡。

靶点

Target	Value
FGFR1 (Cell-free assay)	~25 nM
VEGFR2 (Cell-free assay)	100-200 nM

体外研究

PD173074 是一种 FGFR1 的 ATP 竞争性抑制剂，Ki 约为 40 nM。它也是 VEGFR2 的有效抑制剂，并且对 Src、INSR、EGFR、PDGFR、MEK 和 PKC 的作用较弱，IC50 值大 1000 倍以上。

该化合物在剂量依赖性地抑制 FGFR1 和 VEGFR2 自身磷酸化时 IC50 分别为 1-5 nM 和 100-200 nM。它以剂量依赖的方式抑制 FGF-2 促进的颗粒神经元存活，IC50 是 12 nM，并且活性是 SU 5402 的 1,000 倍以上。

PD173074 特异性地抑制 FGF-2-介导的少突胶质细胞（OL）谱系细胞的增殖、分化和 MAPK 激活。在多发性骨髓瘤（MM）细胞系中，它对野生型受体和 FGFR3 突变都有效。

此外，PD173074 以剂量依赖的方式有效地抑制 FGFR3 的自磷酸化，IC50 约为 5 nM。该化合物还强力降低了表达 FGFR3 的 KMS11 细胞和 KMS18 细胞的活力，IC50 小于 20 nM。

aFGF 刺激的 MM 细胞生长受 PD173074 抑制与 FGFR3 的表达高度相关。PD173074 完全抑制由 Y373C FGFR3 引起而非 Ras 引起的 NIH 3T3 转化，这表明该化合物专门针对 FGFR3 基因介导的细胞转化并缺乏非特异性的细胞毒性作用。

PD173074 还诱导 KMS11 和 KMS18 细胞功能成熟。

体内研究

在小鼠中以 1 mg/kg/day 或 2 mg/ka/day 的剂量给药，PD173074 可以剂量依赖性地有效阻止由 FGF 或 VEGF 引起的血管生成，并且没有明显的毒性。该化合物能够抑制 FGFR3 突变体转染的 NIH 3T3 细胞在裸鼠中的生长。

在 KMS11 异种移植瘤模型中，PD173074 抑制 FGFR3 导致肿瘤生长延缓，并提高小鼠存活率。在 H-510 异种移植体中，与对照假治疗的动物相比，该化合物增加了中位生存期并阻断了肿瘤生长，效果类似顺铂。

在 H-69 异种移植体中，PD173074 在 50% 小鼠中的诱导作用长于 6 个月。这些效应与切除肿瘤中增加的细胞凋亡相关，并非由于破坏肿瘤血管。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  PD 173074; N-[2-[[4-(二乙基氨基)丁基]氨基]-6-(3,5-二甲氧基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基]-N'-叔丁基脲 在 磺酰氯 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 、 乙腈 为溶剂， 反应 4.0h， 生成 N-(7-(3-(tert-butyl)ureido)-6-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl)-N-(4-(diethylamino)butyl)acrylamide
  参考文献：
  名称：

  [EN] INHIBITORS OF THE FIBROBLAST GROWTH FACTOR RECEPTOR
  [FR] INHIBITEURS DU RÉCEPTEUR DU FACTEUR DE CROISSANCE DE FIBROBLASTES

  摘要：

  公开号：

  WO2014011900A3
• 作为产物：
  描述：

  4-氨基-2-甲巯基嘧啶-5-甲醛 在 sodium hydride 、 2-(Phenylsulfonyl)-3-phenyloxaziridin 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 氯仿 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 43.0h， 生成 PD 173074; N-[2-[[4-(二乙基氨基)丁基]氨基]-6-(3,5-二甲氧基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基]-N'-叔丁基脲
  参考文献：
  名称：

  可溶性7-取代的3-（3,5-二甲氧基苯基）-1,6-萘啶-2-胺和相关尿素作为成纤维细胞生长因子受体-1和血管内皮生长因子受体的双重抑制剂的合成及其与构效关系-2酪氨酸激酶。

  摘要：

  7位取代的3-芳基-1,6-萘啶-2,7-二胺和相关的2-脲是成纤维细胞生长因子受体1（FGFR-1）和血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）的抑制剂。3-（3,5-二甲氧基苯基）和3-苯基类似物由7-乙酰氨基-2-叔丁基脲通过苄基ω-碘烷基醚烷基化，脱苄基化和胺化，然后选择性裂解7-N-来制备。乙酰胺。通过用取代的烷基胺置换从7-氟-2-胺制备3-（2，6-二氯苯基）类似物，然后用烷基异氰酸酯选择性地酰化所得的取代的萘啶-2,7-二胺。3-（3,5-二甲氧基苯基）衍生物是FGFR和VEGFR的低纳摩尔抑制剂，相对于PDGFR和c-Src具有高度选择性（> 100倍）。7侧链碱基的碱基强度或空间位置的变化对效价（<5倍）或选择性（<20倍）的影响很小。3-（2,6-二氯苯基）-2-脲衍生物对VEGFR的活性略低，选择性较低，对PDGFR（约10倍）和c-Src（约500倍）更有效。通常，3-（3

  DOI：

  10.1021/jm0500931

文献信息

• METHOD FOR ASSAY ON THE EFFECT OF VASCULARIZATION INHIBITOR
  申请人：Uenaka Toshimitsu

  公开号：US20100092490A1

  公开（公告）日：2010-04-15

  The present invention provides a method of predicting the antitumor effect of an angiogenesis inhibitor. It is possible to predict the antitumor effect of an angiogenesis inhibitor by evaluating the EGF dependency of a tumor cell for proliferation and/or survival and using the EGF dependency as an indicator. Since the antitumor effect of an angiogenesis inhibitor correlates with the EGF dependency of a tumor cell for proliferation and/or survival, the angiogenesis inhibitors is capable of producing excellent antitumor effect when combined with a substance having EGF inhibitory activity.

  本发明提供了一种预测抗血管生成抑制剂的抗肿瘤效果的方法。通过评估肿瘤细胞对表皮生长因子（EGF）增殖和/或存活的依赖性，并将其作为指标，可以预测抗血管生成抑制剂的抗肿瘤效果。由于抗血管生成抑制剂的抗肿瘤效果与肿瘤细胞对EGF增殖和/或存活的依赖性相关，因此当与具有EGF抑制活性的物质结合时，抗血管生成抑制剂能够产生出色的抗肿瘤效果。
• COMBINATIONS OF AN FGFR INHIBITOR AND AN IGF1R INHIBITOR
  申请人：Astex Therapeutics Ltd

  公开号：US20170100406A1

  公开（公告）日：2017-04-13

  The invention relates to a combination of a FGFR inhibitor and an IGF1R inhibitor. The combination is for use in the treatment of a proliferative disorder, in particular for the treatment of cancer. The FGFR inhibitor and the IGFR inhibitor can be administered simultaneously, separately or sequentially. The invention further relates to a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a combination according to the invention.

  本发明涉及一种FGFR抑制剂和IGF1R抑制剂的组合。该组合用于治疗增生性疾病，特别是用于治疗癌症。FGFR抑制剂和IGFR抑制剂可以同时、分开或顺序给药。本发明还涉及一种制药组合物，包括一种药学上可接受的载体和本发明的组合物。
• INHIBITORS OF THE FIBROBLAST GROWTH FACTOR RECEPTOR
  申请人：Bifulco, JR. Neil

  公开号：US20140378481A1

  公开（公告）日：2014-12-25

  Described herein are inhibitors of FGFR, pharmaceutical compositions including such compounds, and methods of using such compounds and compositions to inhibit the activity of tyrosine kinases.

  本文描述了FGFR抑制剂，包括这些化合物的药物组合物以及使用这些化合物和组合物抑制酪氨酸激酶活性的方法。
• ANTIBODY DRUG CONJUGATES
  申请人：BATT David Bryant

  公开号：US20140308201A1

  公开（公告）日：2014-10-16

  The present invention relates to anti-FGFR2 antibodies, antibody fragments, antibody drug conjugates, and their uses for the treatment of cancer.

  本发明涉及抗FGFR2抗体、抗体片段、抗体药物偶联物及其用于癌症治疗的用途。
• Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
  申请人：Bifulco, Jr. Neil

  公开号：US08802697B2

  公开（公告）日：2014-08-12

  Described herein are inhibitors of FGFR, pharmaceutical compositions including such compounds, and methods of using such compounds and compositions to inhibit the activity of tyrosine kinases.

  本文描述了FGFR抑制剂、包括这些化合物的制药组合物，以及使用这些化合物和组合物抑制酪氨酸激酶活性的方法。