多韦替尼 | 405169-16-6

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 血管生成(Angiogenesis)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 中文名称: 多韦替尼
• 中文别名: 4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮
• 英文名称: 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-quinolin-2-one
• 英文别名: Dovitinib；TKI258；CHIR-258；4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-benzimidazol-2-yl]quinolin-2(1H)-one
• CAS: 405169-16-6
• 化学式: C₂₁H₂₁FN₆O
• 分子量: 392.436
• InChiKey: PIQCTGMSNWUMAF-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.386
• 溶解度：
  溶于 DMSO（高达 30 mg/ml）。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.6
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.24
• 拓扑面积：
  90.3
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20°C

制备方法与用途

生物活性

Dovitinib (TKI-258, CHIR-258) 是一种多靶点的RTK抑制剂，在无细胞试验中对III型(FLT3/c-Kit)作用最强，IC50为1 nM/2 nM。它同时也作用于IV类(FGFR1/3)和V类(VEGFR1-4) RTKs，IC50为8-13 nM，但对InsR、EGFR、c-Met、EphA2、Tie2、IGF-1R和HER2的作用较弱。Phase 4。

体外研究

Dovitinib 能有效抑制FGFR1/3 和VEGFR1-2，IC50为8-13 nM。它对InsR、EGFR、c-Met、EphrinA2、Tie2、IGF-1R和HER2的抑制效果不大。

Dovitinib 作用于FGF刺激下的野生型B9细胞及F384L突变型B9细胞显示出强细胞毒性，IC50为25 nM。然而，它对MINV突变型B9细胞的细胞毒性较低。此外，Dovitinib 抑制下游ERK1/2的磷酸化作用。

在 MV4;11 (FLT-3 ITD 突变型) 细胞中，Dovitinib 比 RS4;11 (FLT-3 野生型) 细胞显示出更强的抗恶性细胞增生能力。此外，它也选择性地抑制FGFR1癌基因配体2-FGFR阳性的KG1和KG1A细胞系，并且还能有效抑制8p11骨髓增殖综合征(EMS)病人的原代细胞生长。

体内研究

在 KMS-11 移植鼠模型中，按鼠体重每千克给予60 mg Dovitinib 后，导致FGFR3的衰退，肿瘤生长抑制率达到94%。 在 SCID-NOD 鼠中，Dovitinib 对 MV4;11 肿瘤显示出强的抗癌活性，并且也有效抑制能激活FGFR3的 KMS-11 肿瘤。

特征

Dovitinib 是 MMRC 的首要候选药。MMRC 促进多发性骨髓瘤药物研究，是一个汇聚领先学术机构的非盈利组织。

靶点

Target	Value
FLT3 (Cell-free assay)	1 nM
c-Kit (Cell-free assay)	2 nM
FGFR1 (Cell-free assay)	8 nM
VEGFR3/FLT4 (Cell-free assay)	8 nM
FGFR3 (Cell-free assay)	9 nM

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  多韦替尼 在 sodium hydroxide 作用下， 反应 1.0h， 以63%的产率得到
  参考文献：
  名称：

  Proton exchange reactions in isotope chemistry (I)

  摘要：

  直接 H-D 交换反应用于制备稳定同位素标记的 TKI258 和两种 TKI258 代谢物。每种化合物都是通过一次 H-D 交换反应制备的，同位素掺入效果极佳。这三种化合物的掺入氘的数量和氘在分子中的分布相似。稳定同位素标记的 TKI258 也是通过多步合成法从 d8-甲基哌嗪中制备出来的。

  DOI：

  10.1002/jlcr.1959
• 作为产物：
  描述：

  N-甲基哌嗪 在 盐酸 、 双(三甲基硅烷基)氨基钾 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 为溶剂， 反应 25.0h， 生成 多韦替尼
  参考文献：
  名称：

  一种采用微通道反应装置制备多韦替尼中间 体的方法

  摘要：

  本发明公开了一种采用微通道反应装置制备多韦替尼中间体的方法，包括如下步骤：(1)盐酸溶于乙醇形成混合溶液，将所述混合溶液与5‑(4‑甲基哌嗪基‑1‑基)‑2‑硝基苯胺的乙醇溶液两者分别同时流入填充有锌粉的微通道反应装置中的第一微结构反应器中反应，得到反应流出液；(2)将步骤(1)得到的反应流出液与β‑乙氧基‑β亚胺基丙酸乙酯盐酸盐的乙醇溶液分别同时流入微通道反应装置中的第二微结构反应器中进行反应，制备得到乙基‑2‑(6‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)苯并咪唑‑2‑基)乙酸乙酯，即多韦替尼中间体。本发明提供的方法副反应少，收率高，简略了工艺步骤，生产成本低，更加符合利益最大化的工业化标准。

  公开号：

  CN108610293B

文献信息

• [EN] SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-A]PYRIDINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS SUBSTITUÉS DE PYRAZOLO[1,5-A]PYRIDINE EN TANT QU'INHIBITEURS DE LA KINASE RET
  申请人：ANDREWS STEVEN W

  公开号：WO2018071447A1

  公开（公告）日：2018-04-19

  Provided herein are compounds of the Formula I and stereoisomers and pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof, in which A, B, X1, X2, X3, X4, Ring D, and E have the meanings given in the specification, which are inhibitors of RET kinase and are useful in the treatment and prevention of diseases which can be treated with a RET kinase inhibitor, including RET-associated diseases and disorders.

  本文件提供了公式I的化合物以及立体异构体和药用可接受的盐或溶剂化物，其中A、B、X1、X2、X3、X4、环D和E具有说明书中给出的含义，它们是RET激酶的抑制剂，可用于治疗和预防可通过RET激酶抑制剂治疗的疾病，包括与RET相关疾病和失调。
• Quinolinone derivatives
  申请人：Chiron Coporation

  公开号：US20030028018A1

  公开（公告）日：2003-02-06

  Organic compounds having the formulas I and II are provided where the variables have the values described herein. 1 Pharmaceutical formulations include the organic compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof and a pharmaceutically acceptable carrier and may be prepared by mixing the organic compounds or pharmaceutically acceptable salts of the organic compounds with a carrier and water. A method of treating a patient includes administering a pharmaceutical formulation according to the invention to a patient in need thereof.

  提供具有公式I和II的有机化合物，其中变量具有本文所述的值。药物制剂包括所述有机化合物或其药物可接受的盐和药物可接受的载体，可以通过将有机化合物或有机化合物的药物可接受的盐与载体和水混合来制备。治疗患者的方法包括向需要治疗的患者施用根据本发明制备的药物制剂。
• [EN] SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-A]PYRIDINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS DE PYRAZOLO[1,5-A]PYRIDINE SUBSTITUÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DE LA KINASE RET
  申请人：ANDREWS STEVEN W

  公开号：WO2018071454A1

  公开（公告）日：2018-04-19

  Provided herein are compounds of the Formula I: (I) or pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein A, B, X1, X2, X3, X4, Ring D, E, Ra, Rb, n and m have the meanings given in the specification, which are inhibitors of RET kinase and are useful in the treatment and prevention of diseases which can be treated with a RET kinase inhibitor, including RET-associated diseases and disorders.

  本文提供了Formula I的化合物：(I)或其药用可接受的盐或溶剂，其中A、B、X1、X2、X3、X4、环D、E、Ra、Rb、n和m的含义如规范中所述，它们是RET激酶的抑制剂，并且在治疗和预防可以用RET激酶抑制剂治疗的疾病中非常有用，包括与RET相关的疾病和紊乱。
• [EN] SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-A]PYRIDINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS SUBSTITUÉS DE PYRAZOLO[1,5-A]PYRIDINES COMME INHIBITEURS DE LA KINASE RET
  申请人：ARRAY BIOPHARMA INC

  公开号：WO2017011776A1

  公开（公告）日：2017-01-19

  Provided herein are compounds of the General Formula I: and stereoisomers and pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof, in which A, B, D, E, X1, X2, X3 and X4 have the meanings given in the specification, which are inhibitors of RET kinase and are useful in the treatment and prevention of diseases which can be treated with a RET kinase inhibitor, including diseases or disorders mediated by a RET kinase.

  本文提供了一般式I的化合物及其立体异构体和药用可接受的盐或溶剂，其中A、B、D、E、X1、X2、X3和X4的含义如规范中所述，这些化合物是RET激酶的抑制剂，可用于治疗和预防可以用RET激酶抑制剂治疗的疾病，包括由RET激酶介导的疾病或紊乱。
• COMBINATIONS OF PYRAZOLE DERIVATIVES FOR THE INHIBITION OF CDKS AND GSK'S
  申请人：Lyons John Francis

  公开号：US20100021420A1

  公开（公告）日：2010-01-28

  A combination comprising (a) a compound of formula (0): or salts or tautomers or N-oxides or solvates thereof; wherein X is R 1 -A-NR 4 — or a 5- or 6-membered carbocyclic or heterocyclic ring; A is a bond, SO 2 , C═O, NR 9 (C═O) or 0(C═O) wherein R 9 is hydrogen or C 1-4 hydrocarbyl optionally substituted by hydroxy or C 1-4 alkoxy; Y is a bond or an alkylene chain of 1 to 3 carbon atoms; R 1 is hydrogen; a carbocyclic or heterocyclic group having from 3 to 12 ring members; or an optionally substituted C 1-8 hydrocarbyl group wherein 1 or 2 of the carbon atoms of the hydrocarbyl group may optionally be replaced by an atom or group selected from O, S, NH, SO, SO 2 ; R 2 is hydrogen; halogen; C 1-4 alkoxy; or a C 1-4 hydrocarbyl group optionally substituted by halogen, hydroxyl or C 1-4 alkoxy; R 3 is selected from hydrogen and carbocyclic and heterocyclic groups having from 3 to 12 ring members; and R 4 is hydrogen or a C 1-4 hydrocarbyl group optionally substituted by halogen, hydroxyl or C 1-4 alkoxy; and (b) a compound of formula (I′″) or salts, tautomers, solvates and N-oxides thereof: wherein R 1 is 2,6-dichlorophenyl; R 2a and R 2b are both hydrogen; and R 3 is a group: formula (A) where R 4 is C 1-4 alkyl.

  一个组合物，包括（a）式（0）的化合物：或其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物；其中X为R1-A-NR4-或5-或6-成员的碳环或杂环环；A为键，SO2，C═O，NR9（C═O）或0（C═O），其中R9为氢或C1-4烃基，可选择地被羟基或C1-4烷氧基取代；Y为键或1至3个碳原子的烷基链；R1为氢；具有3至12个环成员的碳环或杂环基；或可选择地被卤代、羟基或C1-4烷氧基取代的C1-8烃基，其中烃基的1或2个碳原子可选择地被从O、S、NH、SO、SO2中选择的原子或基团取代；R2为氢；卤素；C1-4烷氧基；或可选择地被卤代、羟基或C1-4烷氧基取代的C1-4烃基；R3选自氢和具有3至12个环成员的碳环或杂环基；和R4为氢或可选择地被卤代、羟基或C1-4烷氧基取代的C1-4烃基；和（b）式（I′″）的化合物或其盐、互变异构体、溶剂合物和N-氧化物：其中R1为2,6-二氯苯基；R2a和R2b均为氢；和R3为一个基团：式（A），其中R4为C1-4烷基。