[4-[2-(1H-indazol-3-yl)ethenyl]phenyl]-1-piperazinylmethanone | 1000669-72-6

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 血管生成(Angiogenesis)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并吡唑类
• 英文名称: [4-[2-(1H-indazol-3-yl)ethenyl]phenyl]-1-piperazinylmethanone
• 英文别名: KW 2449；KW-2449；KW2449；[4-[2-(1H-indazol-3-yl)ethenyl]phenyl]-(1-piperazinyl)methanone；[4-[2-(1H-indazol-3-yl)ethenyl]phenyl]-piperazin-1-ylmethanone
• CAS: 1000669-72-6
• 化学式: C₂₀H₂₀N₄O
• 分子量: 332.405
• InChiKey: YYLKKYCXAOBSRM-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  604.1±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.28
• 溶解度：
  溶于DMSO(>25mg/ml)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.7
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.2
• 拓扑面积：
  61
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  3

安全信息

• 储存条件：
  室温且干燥环境下使用。

制备方法与用途

生物活性 KW-2449是一种多靶点抑制剂，最有效作用于Flt3（IC50为6.6 nM），对Bcr-Abl和Aurora A也具有适度效力；然而，它并不抑制PDGFRβ、IGF-1R或EGFR。在Phase 1阶段。

靶点

Target	Value
FLT3 (D835Y)	1 nM
Abl (T315I)	4 nM
FLT3	6.6 nM
Abl	14 nM
FGFR1	36 nM

体外研究 KW-2449是FLT3、ABL及其突变型（T315I）、和Aurora激酶的多激酶抑制剂，用于治疗白血病患者。它作用于携带FLT3突变的白血病细胞，通过抑制FLT3激酶有效抑制生长，导致磷酸化的-FLT3/STAT5下调、细胞周期停滞在G1期及细胞凋亡。

KW-2449口服处理 FLT3 突变的移植瘤模型，显著抑制肿瘤生长，并表现出最低的骨髓抑制率。此外，在FLT3野生型人白血病中，它诱导磷酸化组蛋白H3降低、细胞周期停滞在G2/M及细胞凋亡。

KW-2449作用于抗IMAtinib 的白血病，通过同时下调BCR/ABL 和Aurora 激酶而释放阻力。人血浆蛋白如α1-酸性糖蛋白不会影响KW-2449的抑制活性。此外，它对多种类型的白血病有效抑制生长，并且在携带FLT3突变和抗IMAtinib突变的白血病患者中表现出显著活性，且已获得临床研究授权。

KW-2449降低FLT3和STAT5的磷酸化程度，这种作用具有剂量依赖性。它也有效抑制ABL-T315I（IC50为4 nM），即使在1 μM时对PDGFRβ、IGF-1R、EGFR及其他丝/苏氨酸激酶没有效果。

KW-2449可以有效抑制表达FLT3/ITD的白血病细胞和过表达野生型FLT3的白血病细胞，导致生长抑制。它作用于MOLM-13细胞，能抑制FLT3(P-FLT3)及其下游分子磷酸化的STAT5(P-STAT5)，这种作用具有剂量依赖性。此外，KW-2449还能提高G1期百分数并降低S期百分数，从而增加凋亡细胞数量。

KW-2449可以去磷酸化组成型活化的WT-FLT3激酶而不抑制白血病细胞增殖。KW-2449迅速被吸收，并转化为一个主要的代谢产物M1。临床前期研究显示单胺氧化酶-B(MAO-B)和醛氧化酶能使KW-2449转化为其主要代谢产物M1。

体内研究 KW-2449口服处理给药MOLM-13移植瘤模型，经过14天的治疗具有显著的抗癌效果，并且这种作用具有剂量依赖性。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  [4-[2-(1H-indazol-3-yl)ethenyl]phenyl]-1-piperazinylmethanone 以27的产率得到[4-[(1E)-2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯基]-1-哌嗪基甲酮
  参考文献：
  名称：

  Indazole derivatives

  摘要：

  本发明提供了一种由式（I）表示的化合物：[其中R1表示CONR1aR1b（其中R1a和R1b可以相同或不同，且每个表示氢原子，取代或未取代的较低烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的芳基烷基或取代或未取代的杂环基，或R1a和R1b与相邻的氮原子结合形成取代或未取代的杂环基）或类似物，R2表示氢原子，CONR2aR2b（其中R2a和R2b可以相同或不同，且每个表示氢原子，取代或未取代的较低烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的芳基烷基或取代或未取代的杂环基，或R2a和R2b与相邻的氮原子结合形成取代或未取代的杂环基），NR2cR2d（其中R2c和R2d可以相同或不同，且每个表示氢原子，取代或未取代的较低烷基，取代或未取代的较低烷酰基，取代或未取代的芳酰基，取代或未取代的杂环芳酰基，取代或未取代的芳基烷基磺酰基或取代或未取代的芳基磺酰基）或类似物。]

  公开号：

  US07919517B2
• 作为产物：
  描述：

  Tert-butyl 4-[4-[2-(1H-indazol-3-yl)ethenyl]benzoyl]piperazine-1-carboxylate 以74的产率得到[4-[2-(1H-indazol-3-yl)ethenyl]phenyl]-1-piperazinylmethanone
  参考文献：
  名称：

  Indazole derivatives

  摘要：

  本发明提供了一种由式（I）表示的化合物：[其中R1表示CONR1aR1b（其中R1a和R1b可以相同或不同，且每个表示氢原子，取代或未取代的较低烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的芳基烷基或取代或未取代的杂环基，或R1a和R1b与相邻的氮原子结合形成取代或未取代的杂环基）或类似物，R2表示氢原子，CONR2aR2b（其中R2a和R2b可以相同或不同，且每个表示氢原子，取代或未取代的较低烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的芳基烷基或取代或未取代的杂环基，或R2a和R2b与相邻的氮原子结合形成取代或未取代的杂环基），NR2cR2d（其中R2c和R2d可以相同或不同，且每个表示氢原子，取代或未取代的较低烷基，取代或未取代的较低烷酰基，取代或未取代的芳酰基，取代或未取代的杂环芳酰基，取代或未取代的芳基烷基磺酰基或取代或未取代的芳基磺酰基）或类似物。]

  公开号：

  US07919517B2

文献信息

• [EN] PROTEOLYSIS TARGETING CHIMERA COMPOUNDS AND METHODS OF PREPARING AND USING SAME<br/>[FR] COMPOSÉS CHIMÈRES DE CIBLAGE DE PROTÉOLYSE ET PROCÉDÉS DE PRÉPARATION ET D'UTILISATION DE CEUX-CI
  申请人：UNIV YALE

  公开号：WO2017079267A1

  公开（公告）日：2017-05-11

  The present invention includes novel compounds and methods for preventing or treating diseases associated with and/or caused by overexpression and/or uncontrolled activation of a tyrosine kinase in a subject in need thereof. In certain embodiments, the compounds of the present invention comprise a tyrosine kinase inhibitor, a linker and a ubiquitin ligase binder. The methods of the present invention comprise administering to the subject an pharmaceutically effective amount of at least one compound of the invention.

  本发明涉及新型化合物和方法，用于预防或治疗与主题需要的酪氨酸激酶过度表达和/或无控制激活相关和/或引起的疾病。在某些实施例中，本发明的化合物包括酪氨酸激酶抑制剂、连接剂和泛素连接酶结合剂。本发明的方法包括向主题给予本发明中至少一种化合物的药物有效量。
• Protein kinase inhibitors
  申请人：Shiotsu Yukimasa

  公开号：US20060281789A1

  公开（公告）日：2006-12-14

  The present invention provides a protein kinase inhibitor (excluding c-Jun N-terminal kinase inhibitor) which comprises, as an active ingredient, an indazole derivative represented by Formula (I) (wherein R 1 represents substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted heterocyclic group) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

  本发明提供了一种蛋白激酶抑制剂（不包括c-Jun N末端激酶抑制剂），其包括以下作为活性成分的吲唑衍生物（式（I）所表示，其中R1代表取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂环基）或其药学上可接受的盐。
• INDAZOLE DERIVATIVES
  申请人：Ohta Yoshihisa

  公开号：US20090082348A1

  公开（公告）日：2009-03-26

  The present invention provides a compound represented by Formula (I): [wherein R 1 represents CONR 1a R 1b (wherein R 1a and R 1b may be the same or different and each represents a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted ararkyl or a substituted or unsubstituted heterocyclic group, or R 1a and R 1b are combined together with the adjacent nitrogen atom thereto to form a substituted or unsubstituted heterocyclic group) or the like, R 2 represents a hydrogen atom, CONR 2a R 2b (wherein R 2a and R 2b may be the same or different and each represents a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted ararkyl or a substituted or unsubstituted heterocyclic group, or R 2a and R 2b are combined together with the adjacent nitrogen atom thereto to form a substituted or unsubstituted heterocyclic group), NR 2c R 2d (wherein R 2c and R 2d may be the same or different and each represents a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkanoyl, substituted or unsubstituted aroyl, substituted or unsubstituted heteroaroyl, substituted or unsubstituted ararkyl, substituted or unsubstituted lower alkylsulfonyl or substituted or unsubstituted lower arylsulfonyl) or the like].

  本发明提供了一个由公式（I）表示的化合物：[其中R1表示CONR1aR1b（其中R1a和R1b可以相同或不同，每个代表氢原子，取代或未取代的较低烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的芳基烷基或取代或未取代的杂环基，或R1a和R1b与相邻的氮原子结合形成取代或未取代的杂环基）或类似物，R2表示氢原子，CONR2aR2b（其中R2a和R2b可以相同或不同，每个代表氢原子，取代或未取代的较低烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的芳基烷基或取代或未取代的杂环基，或R2a和R2b与相邻的氮原子结合形成取代或未取代的杂环基），NR2cR2d（其中R2c和R2d可以相同或不同，每个代表氢原子，取代或未取代的较低烷基，取代或未取代的较低烷酰基，取代或未取代的芳酰基，取代或未取代的杂环芳酰基，取代或未取代的芳基烷基磺酰基或取代或未取代的芳基磺酰基）或类似物]。
• PROTEIN KINASE INHIBITOR
  申请人：KYOWA HAKKO KOGYO CO., LTD.

  公开号：EP1650194A1

  公开（公告）日：2006-04-26

  The present invention provides a protein kinase inhibitor (excluding c-Jun N-terminal kinase inhibitor) which comprises, as an active ingredient, an indazole derivative represented by Formula (I) (wherein R1 represents substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted heterocyclic group) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

  本发明提供了一种蛋白激酶抑制剂（不包括 c-Jun N-末端激酶抑制剂），其活性成分包括由式（I）表示的吲唑衍生物 (其中 R1 代表取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂环基团）或其药学上可接受的盐。
• Fusion molecules and uses thereof
  申请人：FOUNDATION MEDICINE, INC.

  公开号：US11230589B2

  公开（公告）日：2022-01-25

  Novel fusion molecules and uses are disclosed.

  公开了新型融合分子及其用途。