6-[[5-氟-2-[(3,4,5-三甲氧基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]-2,2-二甲基-2H-吡啶并[3,2-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮 | 841290-80-0

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 血管生成(Angiogenesis)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 6-[[5-氟-2-[(3,4,5-三甲氧基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]-2,2-二甲基-2H-吡啶并[3,2-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮
• 中文别名: R788中间体3；化合物R406FREEBASE；6-[[5-氟-2-[（3,4,5-三甲氧基苯基）氨基]-4-嘧啶基]氨基]-2,2-二甲基-2H-吡啶并[3,2-b]-1,4-噁嗪-3（4H）-酮；R406福他替尼中间体；R406(游离的)；6-[[5-氟-2-[(3,4,5-三甲氧基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]-2,2-二甲基-2H-吡啶并[3,2-B]-1,4-恶嗪-3(4H)-酮；6-[[5-氟-2-[(3,4,5-三甲氧基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]-2,2-二甲基-2H-吡啶并[3,2-B]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮；6-[[5-氟-2-[（3,4,5-三甲氧基苯基）氨基]-4-嘧啶基]氨基]-2,2-二甲基-2H-吡啶并[3,2-B]-1,4-恶嗪-3（4H）-酮R406（游离的）6-[[5-氟-2-[（3,4,5-三甲氧基苯基）氨基]-4-嘧啶基]氨基]-2,2-二甲基-2H-吡啶并[3,2-B]-1,4-噁嗪-3（4H）-酮
• 英文名称: 6-[[5-fluoro-2-(3,4,5-trimethoxyanilino)pyrimidin-4-yl]amino]-2,2-dimethyl-4H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-one
• 英文别名: R406；6-((5-fluoro-2-((3,4,5-trimethoxyphenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)-2,2-dimethyl-2H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-one；tamatinib
• CAS: 841290-80-0
• 化学式: C₂₂H₂₃FN₆O₅
• 分子量: 470.46
• InChiKey: NHHQJBCNYHBUSI-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  182-184°C
• 密度：
  1.358±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.1
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.27
• 拓扑面积：
  129
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  11

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20°C

制备方法与用途

生物活性

R406（free base）是一种有效的Syk抑制剂，在无细胞实验中的IC50值为41 nM。它强效地抑制了Syk而不影响Lyn，并对Flt3的作用效果低约5倍。R406（free base）还能触发凋亡，处于临床一期阶段。

靶点

Target	Value
FLT3
Syk (Cell-free assay)	41 nM

体外研究

R406是一种ATP竞争性的Syk抑制剂，其Ki值为30 nM。在不同细胞中，R406选择性地抑制依赖于Syk的信号通路，EC50值范围从33 nM到171 nM，并且在作用于非依赖Syk的通路上效果远低于此。R406能够有效抑制多种弥漫性巨大细胞淋巴瘤（DLBCL）的增殖，其EC50值范围为0.8 μM至8.1 μM。

处理1 μM或4 μM R406后的DLBCL细胞系会诱导caspases 9和3的激活而不触发caspase 8，从而导致大多数细胞凋亡。在对R406敏感的BCR交联的DLBCLs中预处理R406后，可以完全抑制SYK525/526磷酸化及BLNK依赖Syk的磷酸化。此外，R406可有效降低MMP-9 mRNA水平，在24小时和48小时内分别降低对照组的2.8倍和4.3倍，并减少RL细胞的侵袭能力。

体内研究

R406能够作用于多种免疫系统紊乱的小动物模型。在患有因免疫复合物引起的炎症反应小鼠中，通过口服给予1 mg/kg或5 mg/kg剂量的R406可显著抑制皮肤反向被动Arthus反应，与对照组相比，分别减少了72%和86%。

按10 mg/kg剂量处理胶原抗体诱导的小鼠模型后，明显降低了炎症和肿胀，缓解了渐进性关节炎并延迟了发病。在K/BxN血清转移小鼠模型中，R406可显著降低临床关节炎的发病率至50%。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  6-[[5-氟-2-[(3,4,5-三甲氧基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]-2,2-二甲基-2H-吡啶并[3,2-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮 在 caesium carbonate 、 溶剂黄146 作用下， 以 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 33.0h， 生成 福他替尼
  参考文献：
  名称：

  WO2021030526A5

  摘要：

  公开号：

  WO2021030526A5
• 作为产物：
  描述：

  在 phosphatase from bovine intestinal mucosa 、 magnesium chloride 作用下， 生成 6-[[5-氟-2-[(3,4,5-三甲氧基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]-2,2-二甲基-2H-吡啶并[3,2-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮
  参考文献：
  名称：

  Metabolism of Fostamatinib, the Oral Methylene Phosphate Prodrug of the Spleen Tyrosine Kinase Inhibitor R406 in Humans: Contribution of Hepatic and Gut Bacterial Processes to the Overall Biotransformation

  摘要：

  化反应。

  DOI：

  10.1124/dmd.110.032151

文献信息

• [EN] AMINE-LINKED C3-GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN DEGRADATION<br/>[FR] DÉGRONIMÈRES DE C3-GLUTARIMIDE LIÉS À UNE AMINE POUR LA DÉGRADATION DE PROTÉINES CIBLES
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017197051A1

  公开（公告）日：2017-11-16

  This invention provides amine-linked C3-glutarimide Degronimers and Degrons for therapeutic applications as described further herein, and methods of use and compositions thereof as well as methods for their preparation.

  这项发明提供了胺连接的C3-戊二酰亚胺Degronimers和Degrons，用于治疗应用，如本文进一步描述的，以及它们的使用方法、组合物以及它们的制备方法。
• [EN] COMBINATIONS AND DOSING REGIMES TO TREAT RB-POSITIVE TUMORS<br/>[FR] COMBINAISONS ET RÉGIMES POSOLOGIQUES POUR TRAITER DES TUMEURS RB-POSITIVES
  申请人：G1 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2016040858A1

  公开（公告）日：2016-03-17

  This invention directed to methods for treating select RB-positive cancers and other Rb- positive abnormal cellular proliferative disorders using CDK4/6 inhibitors in specific dosing and combination or alternation regimes. In one aspect, treatments of select RB-positive cancers are disclosed using specific CDK4/6 inhibitors in combination or alternation with another chemotherapeutic, for example, an additional kinase inhibitor, PD-1 inhibitor, or BCL-2 inhibitor, or combination thereof.

  这项发明涉及使用特定剂量和组合或交替方案中的CDK4/6抑制剂治疗选择性RB阳性癌症和其他RB阳性异常细胞增殖紊乱疾病的方法。在一个方面，揭示了使用特定CDK4/6抑制剂与另一种化疗药物（例如，额外的激酶抑制剂、PD-1抑制剂或BCL-2抑制剂，或其组合）组合或交替治疗选择性RB阳性癌症。
• [EN] TRICYCLIC DEGRADERS OF IKAROS AND AIOLOS<br/>[FR] AGENTS DE DÉGRADATION TRICYCLIQUES D'IKAROS ET D'AIOLOS
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2020210630A1

  公开（公告）日：2020-10-15

  Tricyclic cereblon binders for the degradation of Ikaros or Aiolos by the ubiquitin proteasome pathway for therapeutic applications are described.

  三环脑蛋白结合剂通过泛素蛋白酶体途径降解Ikaros或Aiolos以用于治疗应用的描述。
• [EN] C3-CARBON LINKED GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN DEGRADATION<br/>[FR] DÉGRONIMÈRES DE TYPE GLUTARIMIDE LIÉS AU CARBONE C3 POUR LA DÉGRADATION DE PROTÉINES CIBLES
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017197046A1

  公开（公告）日：2017-11-16

  This invention provides Degronimers that have carbon-linked E3 Ubiquitin Ligase targeting moieties (Degrons), which can be linked to a targeting ligand for a protein that has been selected for in vivo degradation, and methods of use and compositions thereof as well as methods for their preparation.

  这项发明提供了一种Degronimers，它具有碳连接的E3泛素连接酶靶向基团（Degrons），可以与一个靶向配体相连，该配体针对的是在体内被选为降解的蛋白质，以及它们的使用方法和组成，以及它们的制备方法。
• [EN] CONTROLLED-DELIVERY CROMAKALIM PRODRUGS<br/>[FR] PROMÉDICAMENTS DE CROMAKALIM À LIBÉRATION CONTRÔLÉE
  申请人：QLARIS BIO INC

  公开号：WO2021119503A1

  公开（公告）日：2021-06-17

  The present invention provides cromakalim prodrugs, compositions, and their use for the modulation of ATP-sensitive potassium (KATP) channels for therapeutic purposes.

  本发明提供了克罗马卡利姆前药、组合物及其用于调节ATP敏感性钾（KATP）通道以用于治疗目的的方法。