福他替尼 | 901119-35-5

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 血管生成(Angiogenesis)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 福他替尼
• 英文名称: fostamatinib
• 英文别名: R788；[6-[[5-fluoro-2-(3,4,5-trimethoxyanilino)pyrimidin-4-yl]amino]-2,2-dimethyl-3-oxopyrido[3,2-b][1,4]oxazin-4-yl]methyl dihydrogen phosphate
• CAS: 901119-35-5
• 化学式: C₂₃H₂₆FN₆O₉P
• 分子量: 580.466
• InChiKey: GKDRMWXFWHEQQT-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  214° - 217°C
• 沸点：
  814.2±75.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.496
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.6
• 重原子数：
  40
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.3
• 拓扑面积：
  187
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  15

ADMET

代谢

福斯坦马替尼在肠道中被碱性磷酸酶代谢为活性代谢物R406。R406进一步被CYP3A4氧化并由UGT1A9葡萄糖醛酸化。在血浆中发现的代谢物包括O-葡萄糖醛酸苷、N-葡萄糖醛酸苷、O-去甲基代谢物和硫酸盐结合物。在肠道细菌的作用下，O-去甲基代谢物转化为3,5-苯二酚代谢物，并随粪便排出。

Fostamatinib is metabolized in the gut by alkaline phosphatase to the active metabolite R406. R406 is further oxidized by CYP3A4 and glucuronidated by UGT1A9. Plasma metabolites found include an O-glucuronide conjugate, an N-glucuronide conjugate, an O-desmethyl metabolite, and a sulfate conjugate. A 3,5 benzene diol metabolite forms in the feces via processing of the O-desmethyl metabolite by gut bacteria.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

在上市前的对照试验中，服用福斯坦丁布治疗的患者中，血清转氨酶水平升高超过正常上限3倍的情况发生在9%的患者中，而安慰剂组没有出现这种情况。谷丙转氨酶（ALT）值高于正常上限5倍的情况发生在5%的治疗患者中。这些升高通常是暂时的，但导致了一部分患者的早期停药，不过更多情况下即使没有调整剂量也会得到解决。在上市前的研究中，没有因福斯坦丁布引起的临床上明显的肝损伤的实例。自从福斯坦丁布获得批准并更广泛地使用以来，尽管它的使用范围有限，但没有已发表的关于与其使用相关的肝毒性的报告。

In prelicensure controlled trials, serum aminotransferase elevations above 3 times ULN arose in 9% of fostamatinib treated subjects but in none of the placebo recipients. ALT values above 5 times ULN occurred in 5% of treated subjects. These elevations were typically transient but led to early discontinuations in a proportion of patients, but more often resolved even without dose adjustment. In prelicensure studies, there were no instances of clinically apparent liver injury attributed to fostamatinib. Since approval and more widescale availability of fostamatinib, there have been no published reports of hepatotoxicity associated with its use, although it has had limited general use.

来源:LiverTox

毒理性

• 蛋白质结合

R406与血浆蛋白的结合率为98.3%。

R406 is 98.3% bound to plasma proteins.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

福斯坦替尼是R406（活性代谢物）的亚甲基磷酸前药。它在大肠的碱性磷酸酶的作用下广泛水解。只有微量的福斯坦替尼进入全身循环。R406的绝对生物利用度为55%，大约在1.5小时内达到血浆峰浓度。与高热量、高脂肪餐同服，可增加暴露量23%，最大血浆浓度增加15%。这可能使达到血浆峰浓度的时间延长到大约3小时。已知R406的暴露量在每日两次剂量达到200毫克以内时与剂量成正比。在每日两次100-160毫克的剂量下，R406会积累2-3倍。

Fostmatinib is the methylene phosphate prodrug of R406, the active metabolite. It is extensively hydrolyzed by intestinal alkaline phosphatase. Only negligible amounts of fostamatinib enter systemic circulation. R406 has an absolute bioavailability of 55% and reaches peak plasma concentrations in approximately 1.5 h. Administration with a high calorie, high fat meal increases exposure by 23% and the maximum plasma concentration by 15%. This may lengthen time to peak plasma concentration to approximately 3 h. Exposure to R406 is known to be dose proportional up to 200 mg twice daily. R406 accumulates 2-3 fold with twice daily dosing at 100-160 mg.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

大约80%的R406通过粪便排出，主要是作为O-葡萄糖醛酸苷结合物和由肠道细菌产生的O-去甲基代谢物。剩余的20%以N-葡萄糖醛酸苷结合物的形式通过尿液排出。

About 80% of R406 is excreted in the feces, primarily as the O-glucuronide conjugate and the O-desmethyl metabolite produced by gut bacteria. The remaining 20% is excreted in the urine as the N-glucuronide conjugate.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

R406的表观口服分布体积大约为400升。

R406 has an apparent oral volume of distribution of approximately 400 L.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

R406的表观口服清除率约为300毫升/分钟。

R406 has an apparent oral clearance of approximately 300 mL/min.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302
• 储存条件：
  -20°C

制备方法与用途

生物活性

Fostamatinib (R788) 是活性代谢产物 R406 的前体药物，是一种 Syk 抑制剂，IC50 为 41 nM。它强效抑制 Syk 但不抑制 Lyn，并对 Flt3 的作用效果低 5 倍。Phase 3。

靶点

Target	Value
Syk	41 nM
Adenosine A3 receptor	81 nM
Adenosine transporter	1.84 μM
Monoamine transporter	2.74 μM

体外研究

R788 是脾酪氨酸激酶 (Syk) 抑制剂 R406 的前药。作为一种 ATP 结合的竞争性抑制剂，其 K_i 值为 30 nM。R788 剂量依赖性地抑制抗-IgE 介导的 CHMC 脱粒，EC50 为 56 nM，并且还会抑制抗-IgE 引起的 LTC4、细胞因子和趋化因子（包括 TNFα、IL-8 和 GM-CSF）的产生与释放。R788 对 Syk 的抑制导致 Syk 信号下游的所有磷酸化作用被抑制。在 CHMC 中，R788 主要抑制 FcεRI 信号后的 IL-4 和 IL-2 受体信号。在人肥大细胞、巨噬细胞和中性粒细胞中，R788 特异性抑制 FcγR 信号。此外，R788 能够抑制免疫复合物介导的局部炎症损伤，并诱导大部分检测的 DLBCL 细胞系凋亡。在 R788 敏感性 DLBCL 细胞系中，它特异性地抑制刺激和配体诱导的 BCR 信号（SYK525/526 自身磷酸化和 SYK 依赖性的 B 细胞连接蛋白 [BLNK] 磷酸化）。

体内研究

在逆转-被动阿瑟斯反应和双抗体诱导的关节炎模型中，R788 口服给药后能够减少免疫复合物介导的炎症。另一项研究表明，R788 能够有效抑制体内的 BCR 信号传导，导致恶性 B 细胞的增殖和存活减少，并显著延长治疗组动物的生存期。在风湿性关节炎模型中，R788 显著减少了主要炎症介质（如 TNFα、IL-1、IL-6 和 IL-18）的水平，从而减轻了炎症并防止了骨退化。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  福他替尼 在 sodium hydroxide 作用下， 以 水 为溶剂， 生成 fostamatinib disodium
  参考文献：
  名称：

  WO2008/64274

  摘要：

  公开号：
• 作为产物：
  描述：

  6-[[5-氟-2-[(3,4,5-三甲氧基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]-2,2-二甲基-2H-吡啶并[3,2-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮 在 caesium carbonate 、 溶剂黄146 作用下， 以 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 33.0h， 生成 福他替尼
  参考文献：
  名称：

  WO2021030526A5

  摘要：

  公开号：

  WO2021030526A5

文献信息

• [EN] AMINE-LINKED C3-GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN DEGRADATION<br/>[FR] DÉGRONIMÈRES DE C3-GLUTARIMIDE LIÉS À UNE AMINE POUR LA DÉGRADATION DE PROTÉINES CIBLES
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017197051A1

  公开（公告）日：2017-11-16

  This invention provides amine-linked C3-glutarimide Degronimers and Degrons for therapeutic applications as described further herein, and methods of use and compositions thereof as well as methods for their preparation.

  这项发明提供了胺连接的C3-戊二酰亚胺Degronimers和Degrons，用于治疗应用，如本文进一步描述的，以及它们的使用方法、组合物以及它们的制备方法。
• [EN] COMBINATIONS AND DOSING REGIMES TO TREAT RB-POSITIVE TUMORS<br/>[FR] COMBINAISONS ET RÉGIMES POSOLOGIQUES POUR TRAITER DES TUMEURS RB-POSITIVES
  申请人：G1 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2016040858A1

  公开（公告）日：2016-03-17

  This invention directed to methods for treating select RB-positive cancers and other Rb- positive abnormal cellular proliferative disorders using CDK4/6 inhibitors in specific dosing and combination or alternation regimes. In one aspect, treatments of select RB-positive cancers are disclosed using specific CDK4/6 inhibitors in combination or alternation with another chemotherapeutic, for example, an additional kinase inhibitor, PD-1 inhibitor, or BCL-2 inhibitor, or combination thereof.

  这项发明涉及使用特定剂量和组合或交替方案中的CDK4/6抑制剂治疗选择性RB阳性癌症和其他RB阳性异常细胞增殖紊乱疾病的方法。在一个方面，揭示了使用特定CDK4/6抑制剂与另一种化疗药物（例如，额外的激酶抑制剂、PD-1抑制剂或BCL-2抑制剂，或其组合）组合或交替治疗选择性RB阳性癌症。
• [EN] TRICYCLIC DEGRADERS OF IKAROS AND AIOLOS<br/>[FR] AGENTS DE DÉGRADATION TRICYCLIQUES D'IKAROS ET D'AIOLOS
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2020210630A1

  公开（公告）日：2020-10-15

  Tricyclic cereblon binders for the degradation of Ikaros or Aiolos by the ubiquitin proteasome pathway for therapeutic applications are described.

  三环脑蛋白结合剂通过泛素蛋白酶体途径降解Ikaros或Aiolos以用于治疗应用的描述。
• [EN] C3-CARBON LINKED GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN DEGRADATION<br/>[FR] DÉGRONIMÈRES DE TYPE GLUTARIMIDE LIÉS AU CARBONE C3 POUR LA DÉGRADATION DE PROTÉINES CIBLES
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017197046A1

  公开（公告）日：2017-11-16

  This invention provides Degronimers that have carbon-linked E3 Ubiquitin Ligase targeting moieties (Degrons), which can be linked to a targeting ligand for a protein that has been selected for in vivo degradation, and methods of use and compositions thereof as well as methods for their preparation.

  这项发明提供了一种Degronimers，它具有碳连接的E3泛素连接酶靶向基团（Degrons），可以与一个靶向配体相连，该配体针对的是在体内被选为降解的蛋白质，以及它们的使用方法和组成，以及它们的制备方法。
• [EN] PHARMACEUTICAL COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF COMPLEMENT MEDIATED DISORDERS<br/>[FR] COMPOSÉS PHARMACEUTIQUES POUR LE TRAITEMENT DE TROUBLES MÉDIÉS PAR LE COMPLÉMENT
  申请人：ACHILLION PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2020198062A1

  公开（公告）日：2020-10-01

  This disclosure provides pharmaceutical compounds to treat medical disorders, such as complement-mediated disorders, including complement Cl -mediated disorders.

  这份披露提供了用于治疗医学疾病的药物化合物，例如包括补体介导的疾病在内的补体Cl-介导的疾病。