(3Z,6Z)-3-[(5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基]-6-(苯亚甲基)-2,5-哌嗪二酮 | 714272-27-2

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 血管生成(Angiogenesis)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 中文名称: (3Z,6Z)-3-[(5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基]-6-(苯亚甲基)-2,5-哌嗪二酮
• 中文别名: 普那布林
• 英文名称: (3Z,6Z)-3-[[5-(1,1-dimethylethyl)-1H-imidazol-4-yl]methylene]-6-(phenylmethylene)piperazine-2,5-dione
• 英文别名: (3Z,6Z)-3-benzylidene-6-{[5-(2-methyl-2-propanyl)-1H-imidazol-4-yl]methylene}-2,5- piperazinedione；(3Z,6Z)-3-benzylidene-6-{[5-(2-methyl-2-propanyl)-1H-imidazol-4-yl]methylene}-2,5-piperazinedione；(3Z,6Z)-3-benzylidene-6-{5-(2-methyl-2-propanyl)-1H-imidazol-4-yllmethylene}-2,5-piperazinedione；(3Z,6Z)-3-benzylidene-6-{[5-(2-methyl-2-propanyl)-1Himidazol-4-yl]methylene}-2,5-piperazinedione；(3Z,6Z)-3-benzylidene-6-((5-tert-butyl-1H-imidazol-4-yl)methylene)piperazine-2,5-dione；(3Z,6Z)-3-benzylidene-6-((5-tert-butyl-1H-imidazol-4-yl)methylene)piperzine-2,5-dione；Plinabulin；(3Z,6Z)-3-benzylidene-6-[(5-tert-butyl-1H-imidazol-4-yl)methylidene]piperazine-2,5-dione
• CAS: 714272-27-2
• 化学式: C₁₉H₂₀N₄O₂
• 分子量: 336.393
• InChiKey: UNRCMCRRFYFGFX-TYPNBTCFSA-N

物化性质

• 密度：
  1.267
• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.8
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.21
• 拓扑面积：
  86.9
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  3

安全信息

• 储存条件：
  室温且干燥环境中保存。

制备方法与用途

应用

(3Z,6Z)-3-[(5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基]-6-(苯亚甲基)-2,5-哌嗪二酮，又称Plinabulin (KPU-2，NPI-2358)，由美国Nereus制药公司研制。它是源自海洋曲霉菌的低分子环二肽phenylahistin或halimide的合成衍生物，并且是一种微管蛋白结合剂。

生物活性

Plinabulin (NPI-2358) 是一种血管阻断剂（VDA），其作用机制是通过影响微管蛋白解聚，IC50值为9.8~18 nM。正在进行I/II期临床试验。

靶点

Target	Value
Tubulin	9.8 nM-18 nM

体外研究

NPI-2358结合到微管蛋白的秋水仙碱结合位点，有效抑制过量表达Pgp的人类肿瘤细胞系，或降低核Topo II催化活性，IC50为9.8至18 nM。当浓度达到20 nM时，NPI-2358能快速诱导微管蛋白解聚，并透过单层内皮细胞。在多发性骨髓瘤（MM）细胞中，NPI-2358可使细胞停在有丝分裂早期并诱导细胞死亡。此外，它还能抑制微管形成和内皮细胞及MM细胞的迁移，导致肿瘤血管系统功能失常。NPI-2358诱导细胞死亡，并不影响其他正常单核细胞的活力。阻断JNK通路可使这种诱导作用失效。

体内研究

在携带人浆细胞移植瘤的小鼠中，7.5 mg/kg剂量的NPI-2358能够抑制肿瘤生长。与C3H肿瘤相比，它对KHT肉瘤的效果更好，并且辐射处理可以增强其抗癌活性。NPI-2358作用于移植瘤时，可诱导肿瘤灌注降低，存在时间和剂量依赖性。

上下游信息

• 上游原料

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  ——	(((3Z,6Z)-6-benzylidene-3-((5-(tert-butyl)-1H-imidazol-4-yl)methylene)-5-oxo-3,4,5,6-tetrahydropyrazin-2-yl)oxy)methyl hex-5-ynoate	1360790-08-4	C26H28N4O4	460.533

• 下游产品

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  ——	(Z)-6-((Z)-benzylidene)-3-((5-(tert-butyl)-1H-imidazol-4-yl)methylene)-1-methylpiperazine-2,5-dione	——	C20H22N4O2	350.42
  ——	(((3Z,6Z)-6-benzylidene-3-((5-(tert-butyl)-1H-imidazol-4-yl)methylene)-5-oxo-3,4,5,6-tetrahydropyrazin-2-yl)oxy)methyl hex-5-ynoate	1360790-08-4	C26H28N4O4	460.533
  ——	(S)-2-(4-(4-((((3Z,6Z)-6-benzylidene-3-((5-(tert-butyl)-1H-imidazol-4-yl)methylene)-5-oxo-3,4,5,6-tetrahydropyrazin-2-yl)oxy)methoxy)-4-oxobutyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)-3-hydroxypropanoic acid	1360790-09-5	C29H33N7O7	591.624

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (3Z,6Z)-3-[(5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基]-6-(苯亚甲基)-2,5-哌嗪二酮 在 水 作用下， 以 异丙醇 为溶剂， 以0.59 g的产率得到(3Z,6Z)-3-benzylidene-6-((5-tert-butyl-1H-imidazol-4-yl)methylene)piperazine-2,5-dione monohydrate
  参考文献：
  名称：

  一种脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的制备纯化 方法

  摘要：

  本发明提供了一种高纯度脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的制备纯化方法，其目的主要在于除去反式异构体。本发明涉及制备高纯度的(3Z,6Z)‑3‑苯亚甲基‑6‑((5‑叔丁基‑1H‑咪唑‑4‑基)亚甲基)哌嗪‑2,5‑二酮一水合物和(3Z,6Z)‑3‑苯亚甲基‑6‑((5‑叔丁基‑1H‑咪唑‑4‑基)氘代亚甲基)哌嗪‑2,5‑二酮一水合物，制得的产物的纯度大于99.5%，反式异构体含量小于0.1%；同时本发明涉及相关重要中间体5‑（叔丁基）‑1H‑咪唑‑4‑甲酸乙酯和1,4‑二乙酰基哌嗪‑2,5‑二酮的制备纯化，从而减少生产成本、降低了后处理难度，使工艺更加符合工业化生产的要求。

  公开号：

  CN107011322B
• 作为产物：
  描述：

  sodium (S)-2-(4-(4-((((3Z,6Z)-6-benzylidene-3-((5-(tert-butyl)-1H-imidazol-4-yl)methylene)-5-oxo-3,4,5,6-tetrahydropyrazin-2-yl)oxy)methoxy)-4-oxobutyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)pentanedioate 在 esterase enzyme 作用下， 生成 (3Z,6Z)-3-[(5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基]-6-(苯亚甲基)-2,5-哌嗪二酮
  参考文献：
  名称：

  [EN] PLINABULIN PRODRUG ANALOGS AND THERAPEUTIC USES THEREOF
  [FR] ANALOGUES DE PROMÉDICAMENTS À BASE DE PLINABULINE ET UTILISATIONS THÉRAPEUTIQUES ASSOCIÉES

  摘要：

  公开了式（I）和（I'）的化合物，以及制备这些化合物的方法。还公开了用于治疗包括癌症和与血管增殖相关的非癌症疾病的组合物和方法。（式（I）和（I'））

  公开号：

  WO2012035436A1

文献信息

• [EN] SUBSTITUTED ISOQUINOLINES AND THEIR USE AS TUBULIN POLYMERIZATION INHIBITORS<br/>[FR] ISOQUINOLÉINES SUBSTITUÉES ET LEUR UTILISATION EN TANT QU'INHIBITEURS DE POLYMÉRISATION DES TUBULINES
  申请人：EXONHIT S A

  公开号：WO2011151423A1

  公开（公告）日：2011-12-08

  The present invention relates generally to substituted isoquinolines and their use as tubulin polymerization inhibitors. In particular, the invention relates to substituted isoquinolines which possess useful therapeutic activity, use of these compounds in methods of therapy and the manufacture of medicaments as well as compositions containing these compounds.

  本发明总体上涉及取代异喹啉及其作为微管蛋白聚合抑制剂的应用。特别是，本发明涉及具有有用的治疗活性的取代异喹啉，这些化合物在治疗方法、药物制造以及含有这些化合物的组合物中的应用。
• Development of novel phenoxy-diketopiperazine-type plinabulin derivatives as potent antimicrotubule agents based on the co-crystal structure
  作者：Zhongpeng Ding、Mingxu Ma、Changjiang Zhong、Shixiao Wang、Zhangyu Fu、Yingwei Hou、Yuqian Liu、Lili Zhong、Yanyan Chu、Feng Li、Cai Song、Yuxi Wang、Jinliang Yang、Wenbao Li

  DOI：10.1016/j.bmc.2019.115186

  日期：2020.1

  The co-crystal structure of Compound 6b with tubulin was prepared and solved for indicating the binding mode and for further optimization. Based on the co-crystal structures of tubulin with plinabulin and Compound 6b, a total of 27 novel A/B/C-rings plinabulin derivatives were designed and synthesized. Their biological activities were evaluated against human lung cancer NCI-H460 cell line. The optimum

  制备化合物6b与微管蛋白的共晶体结构，并对其进行解析以表明结合模式并进一步优化。基于微管蛋白与纤连蛋白和化合物6b的共晶体结构，总共设计和合成了27种新颖的A / B / C环纤连蛋白衍生物。评估其针对人肺癌NCI-H460细胞系的生物学活性。通过对三个系列衍生物的SAR研究，最佳的苯氧基-二酮哌嗪型化合物6o表现出高强的细胞毒性（IC50 = 4.0 nM），其比匹林布林（IC50 = 26.2 nM）更有效，并且与化合物6b（IC50 = 3.8 nM）相似）对抗人肺癌NCI-H460细胞系。随后，针对其他四种人类癌细胞系评估了化合物6o。微管蛋白聚合测定和免疫荧光测定均表明化合物6o可有效抑制微管聚合。此外，阐明了这些纤连蛋白衍生物的物理性质和分子对接的理论计算。基于分子对接的结果，化合物6o的结合模式类似于化合物6b。理论计算的化合物6o的LogPo / w和PCaco优于化合物6
• ANALOGS OF DEHYDROPHENYLAHISTINS AND THEIR THEAPEUTIC USE
  申请人：Palladino Michael A.

  公开号：US20080221122A1

  公开（公告）日：2008-09-11

  Compounds represented by the following structure (II) are disclosed: as are methods for making such compounds. Compositions and methods for treating various disease conditions including cancer and non-cancer diseases associated with vascular proliferation are also disclosed.

  由以下结构（II）表示的化合物已被披露：制备这种化合物的方法也已被披露。还披露了用于治疗各种疾病条件的组合物和方法，包括与血管增殖相关的癌症和非癌症疾病。
• [EN] ANALOGS OF DEHYDROPHENYLAHISTINS<br/>[FR] ANALOGUES DE DÉSHYDROPHÉNYLAHISTINES
  申请人：NEREUS PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2011084962A1

  公开（公告）日：2011-07-14

  Analogs of dehydrophenylahistins are disclosed as are methods for making such compounds. Compositions and methods for treating various disease conditions including cancer and non-cancer diseases associated with vascular proliferation are also disclosed.

  揭示了脱氢苯酚组合物的类似物，以及制备这类化合物的方法。还揭示了用于治疗包括癌症和与血管增殖有关的非癌症疾病等各种疾病状况的组合物和方法。
• 脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的多晶型及其制备方法
  申请人：青岛海洋生物医药研究院股份有限公司

  公开号：CN107011331A

  公开（公告）日：2017-08-04

  本发明提供了脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的多晶型及其制备方法，具体是(3Z,6Z)‑3‑苯亚甲基‑6‑((5‑叔丁基‑1H‑咪唑‑4‑基)亚甲基)哌嗪‑2,5‑二酮的多晶型及其制备方法，本发明在(3Z,6Z)‑3‑苯亚甲基‑6‑((5‑叔丁基‑1H‑咪唑‑4‑基)亚甲基)哌嗪‑2,5‑二酮α晶型的基础上开发了β、γ和δ三种晶型，其中β、γ和δ三种晶型可制备成单晶，三种晶型具有构象分明、纯度高、方法重现性好的优点，这对于开展Plinabulin生物有效性研究、剂型的多样化开发具有重要的指导意义。