[7-[cis-3-[(Azetidin-1-yl)methyl]cyclobutyl]-5-(3-benzyloxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amine | 475489-16-8

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 蛋白酪氨酸激酶
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯
• 英文名称: [7-[cis-3-[(Azetidin-1-yl)methyl]cyclobutyl]-5-(3-benzyloxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amine
• 英文别名: NVP-AEW541；AEW541
• CAS: 475489-16-8
• 化学式: C₂₇H₂₉N₅O
• 分子量: 439.56
• InChiKey: AECDBHGVIIRMOI-GRGXKFILSA-N

物化性质

• 熔点：
  145℃
• 沸点：
  669.0±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.33
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.92
• 重原子数：
  33.0
• 可旋转键数：
  7.0
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  69.2
• 氢给体数：
  1.0
• 氢受体数：
  6.0

制备方法与用途

生物活性

NVP-AEW541是一种有效的IGF-1R/InsR抑制剂，在无细胞试验中IC50为150 nM（IGF-1R）和140 nM（InsR），且在细胞试验中对IGF-1R具有较高的作用和选择性，比InsR选择性高27倍。

靶点

Target	Value
Insulin Receptor (Cell-free assay)	0.14 μM
IGF-1R (Cell-free assay)	0.15 μM
FLT3 (Cell-free assay)	0.42 μM
Tek (Cell-free assay)	0.53 μM
FLT1 (Cell-free assay)	0.6 μM

体外研究

在纯化的激酶/重组激酶域实验中，NVP-AEW541也抑制InsR, Tek, Flt1 和 Flt3，IC50分别为140 nM, 530 nM, 600 nM 和 420 nM。在细胞水平上，它表现出更强的选择性，在IGF-I调节的生存、软琼脂和MCF-7细胞增殖中，其IC50分别为0.162 μM、0.105 μM和1.64 μM。

NVP-AEW541作用于NWT-21细胞时，能降低p-IGF-IR 和 p-PKB水平。在低血清培养基中（含10% FBS），TC-71肌肉骨骼肉瘤细胞的生长受到抑制。该药物还能够作用于TC-71、SK-N-MC、SaoS-2、RD/18和RH4细胞系，抑制细胞周期进展并诱导G1期停滞。

在神经母细胞瘤细胞中，NVP-AEW541降低IGF-IR活性，减少Akt磷酸化，而不影响Erk1和Erk2的磷酸化。该药物还能够抑制前列腺癌细胞（PC3, DU145 和 22Rv1）的生长，并且作用于22Rv1和DU145细胞时降低p-Akt水平，而对整体Akt水平没有影响，说明PTEN状态决定了NVP-AEW541的效果。此外，该药物还可以提高PC3、DU145和22Rv1细胞中H2AX的磷酸化。

体内研究

口服给予NVP-AEW541 (50 mg/kg) 对NWT-21移植瘤表现出抑制效果，导致基础型和IGF-I诱导型受体废除，也抑制PKB和MAPK的磷酸化。T/C值为14%。

NVP-AEW541对HTLA-230和SK-N-BE2c移植瘤表现出抗肿瘤作用，并且没有全身毒性迹象。该药物还能够抑制Matrigel包被细胞及HTLA-230移植瘤的入侵行为。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  [7-[cis-3-[(Azetidin-1-yl)methyl]cyclobutyl]-5-(3-benzyloxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amine 在 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 为溶剂， 反应 24.0h， 以96%的产率得到
  参考文献：
  名称：

  IGF-1R抑制剂的5- [3-苯基-（2-环醚）-甲基醚] -4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶系列的鉴定

  摘要：

  我们报告胰岛素样生长因子-1受体（IGF-1R）抑制剂NVP-AEW541的苄氧基取代基的结构指导的修饰。已显示该化学基团赋予针对其他蛋白激酶的选择性，但以代谢责任为代价。X射线晶体学表明，苄氧基部分通过其醚功能和其芳香族π系统与IGF-1R激酶结构域的赖氨酸阳离子相互作用，并且很好地嵌入诱导的疏水口袋中。我们表明，显示出足够的疏水性和约束形状的1,4-二醚是有利的苄氧基替代物。 按照这种方法鉴定出了一位数的纳摩尔抑制剂（化合物20，IC 50 = 8.9 nM）。

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2016.02.074

文献信息

• [EN] ETHER DERIVATIVES OF BICYCLIC HETEROARYLS<br/>[FR] DÉRIVÉS ÉTHERS D'HÉTÉROARYLES BICYCLIQUES
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2011029915A1

  公开（公告）日：2011-03-17

  The invention relates to compounds of formula (I), wherein the substituents are as defined in the specification; to processes for the preparation of such compounds; pharmaceutical compositions comprising such compounds; such compounds as a medicament; such compounds for the treatment of a proliferative disease.

  这项发明涉及到式(I)的化合物，其中取代基如规范中所定义；制备这种化合物的方法；包含这种化合物的药物组合物；这种化合物作为药物；这种化合物用于治疗增殖性疾病。
• [EN] FLUOROPHENYL BICYCLIC HETEROARYL COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS HÉTÉROARYLIQUES BICYCLIQUES DE TYPE FLUOROPHÉNYLE
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2012120469A1

  公开（公告）日：2012-09-13

  The present invention provides a compound of formula (I); a method for manufacturing the compounds of the invention, and its use as a IGF-1R inhibitor. The present invention further provides a combination of pharmacologically active agents and a pharmaceutical composition.

  本发明提供了一个化合物的公式（I）；一种制造该化合物的方法，以及其作为IGF-1R抑制剂的用途。本发明还提供了一种药理活性剂的组合和制药组合物。
• [EN] 4-AMINO-5-PHENYL-7-CYCLOBUTYL-PYRROLO (2,3-D) PYRIMIDINE DERIVATIVES<br/>[FR] DERIVES 4-AMINO-5-PHENYL-7-CYCLOBUTYL-PYRROLO (2,3-D) PYRIMIDINE
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2002092599A1

  公开（公告）日：2002-11-21

  The invention relates to new 4-amino-5-phenyl-7-cyclobutyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives, processes for the preparation thereof, the application thereof in a process for the treatment of the human or animal body, the use thereof-alone or in combination with one or more other pharmaceutically active compounds-for the treatment of a disease, especially a proliferative disease, such as a tumour disease, a method for the treatment of such diseases in mammals, especially in humans, and the use of such a compound-alone or in combination with one or more other pharmaceutically active compounds-for the preparation of a pharmaceutical composition (medicament) for the treatment especially of a proliferative disease, such as a tumour.

  本发明涉及新的4-氨基-5-苯基-7-环丁基吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物，其制备方法，其在用于治疗人体或动物体的过程中的应用，其独自使用或与一个或多个其他药物活性化合物结合用于治疗疾病，特别是增生性疾病，如肿瘤疾病，哺乳动物，特别是人类的这种疾病的治疗方法，以及这种化合物的使用-独自使用或与一个或多个其他药物活性化合物结合用于制备用于治疗特别是增生性疾病，如肿瘤的药物组合（药物）。
• 4-Amino-5-phenyl-7-cyclobutyl-pyrrolo(2,3-d)pyrimidine derivatives
  申请人：——

  公开号：US20040180911A1

  公开（公告）日：2004-09-16

  The invention relates to new 4-amino-5-phenyl-7-cyclobutyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives, processes for the preparation thereof, the application thereof in a process for the treatment of the human or animal body, the use thereof-alone or in combination with one or more other pharmaceutically active compounds-for the treatment of a disease, especially a proliferative disease, such as a tumour disease, a method for the treatment of such diseases in mammals, especially in humans, and the use of such a compound-alone or in combination with one or more other pharmaceutically active compounds-for the preparation of a pharmaceutical composition (medicament) for the treatment especially of a proliferative disease, such as a tumour.

  本发明涉及新的4-氨基-5-苯基-7-环丁基吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物，其制备方法，其在治疗人体或动物体的过程中的应用，其单独或与一个或多个其他药物活性化合物结合的用于治疗疾病，特别是增生性疾病，如肿瘤疾病的用途，以及在哺乳动物，特别是人类中治疗此类疾病的方法，以及单独或与一个或多个其他药物活性化合物结合的用于制备治疗增生性疾病，如肿瘤的药物组合（药物）的用途。
• ANTIBODIES
  申请人：Sathyanarayanan Sriram

  公开号：US20120058112A1

  公开（公告）日：2012-03-08

  The combination of an IGF-1R antagonist such as a humanized antibody and an anti-proliferative drug is described. In a preferred embodiment, the present invention describes the combination of an IGF-1R antibody and an anti-proliferative drug belonging to the EGFR-inhibitor class, which is preferably erlotinib. The combination according to the present invention is useful for the treatment of tumours, including IGF-1R and/or EGFR mediated or dependent tumours.

  本发明描述了IGF-1R拮抗剂（例如人源化抗体）和抗增殖药物的组合。在一种优选实施方案中，本发明描述了IGF-1R抗体和属于EGFR抑制剂类的抗增殖药物（优选为厄洛替尼）的组合。根据本发明的组合对于治疗肿瘤，包括IGF-1R和/或EGFR介导或依赖的肿瘤是有用的。