VER155008抑制剂 | 1134156-31-2

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 核苷、核苷酸和类似物 - 嘌呤核苷
• 中文名称: VER155008抑制剂
• 中文别名: 5'-O-[(4-氰基苯基)甲基]-8-[[(3,4-二氯苯基)甲基]氨基]腺苷；-O-[(4-氰基苯基)甲基]-8-[[(3,4-二氯苯基)甲基]氨基]腺苷；VER 155008
• 英文名称: VER155008
• 英文别名: 4-[[(2r,3s,4r,5r)-5-[6-Amino-8-[(3,4-Dichlorophenyl)methylamino]purin-9-Yl]-3,4-Dihydroxy-Oxolan-2-Yl]methoxymethyl]benzonitrile；4-[[(2R,3S,4R,5R)-5-[6-amino-8-[(3,4-dichlorophenyl)methylamino]purin-9-yl]-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxymethyl]benzonitrile
• CAS: 1134156-31-2
• 化学式: C₂₅H₂₃Cl₂N₇O₄
• 分子量: 556.408
• InChiKey: ZXGGCBQORXDVTE-UMCMBGNQSA-N

物化性质

• 沸点：
  856.3±75.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.63±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：>10mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.4
• 重原子数：
  38
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.28
• 拓扑面积：
  164
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  10

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302

制备方法与用途

生物活性

VER155008 (C07) 是一种有效的 Hsp70 家族抑制剂。无细胞试验中，它对 HSP70、HSC70 和 GRP78（HSPA5, Bip）的 IC50 分别为 0.5 μM、2.6 μM 和 2.6 μM，显示出比作用于 HSP90 的选择性高100多倍。VER155008 可抑制自噬并导致HSP90客户蛋白水平降低。

目标	值
HSP70 (无细胞试验)	0.5 μM
HSC70 (无细胞试验)	2.6 μM
GRP78 (HSPA5, Bip) (无细胞试验)	2.6 μM

体外研究

VER-155008 抑制人乳腺癌和结肠癌细胞系 BT474、MB-468、HCT116 和 HT29 的增殖，GI50s 范围为 5.3-14.4 μM，并且在 HCT116 和 BT474 细胞中诱导 Hsp90 客户蛋白降解。在 8505C 和 FRO 细胞中，VER-155008 呈时间及剂量依赖性地降低细胞活性并提高死亡细胞百分比。VER-155008 以剂量依赖的方式抑制细胞因子依赖性 AML 细胞的增殖，并在 A549 和 H1975 细胞中对细胞增殖表现出有效的抑制作用。

体内研究

在负荷 HCT116 肿瘤的小鼠体内，VER-155008 (25 或 40 mg/kg, i.v.) 快速代谢和清除，伴随肿瘤水平低于预测的药理学活性水平。

用途

一种 HSP70 抑制剂，IC50：500 nM。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  4-{(3aR,4R,6R,6aR)-6-[6-amino-8-(3,4-dichlorobenzylamino)purin-9-yl]-2,2-dimethyl-tetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-ylmethoxymethyl}benzonitrile 在 三氟乙酸 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 3.0h， 以59%的产率得到VER155008抑制剂
  参考文献：
  名称：

  Novel Adenosine-Derived Inhibitors of 70 kDa Heat Shock Protein, Discovered Through Structure-Based Design

  摘要：

  The design and synthesis of novel adenosine-derived inhibitors of HSP70, guided by modeling and X-ray crystallographic structures of these compounds in complex with HSC70/BAG-1, is described. Examples exhibited submicromolar affinity for HSP70, were highly selective over HSP90, and some displayed potency against HCT116 cells. Exposure of compound 12 to HCT116 cells caused significant reduction in cellular levels of Raf-1 and Her2 at concentrations similar to that which caused cell growth arrest.

  DOI：

  10.1021/jm801627a

文献信息

• COMPOSITIONS AND METHODS TO TREAT CANCER
  申请人：Novartis AG

  公开号：EP4085919A2

  公开（公告）日：2022-11-09

  The disclosure provides novel personalized therapies, kits, transmittable forms of information and methods for use in treating patients having cancer, wherein the cancer is amenable to therapeutic treatment with an inhibitor, e.g., an inhibitor of any of the targets disclosed herein. Kits, methods of screening for candidate inhibitors, and associated methods of treatment are also provided.

  本公开提供了用于治疗癌症患者的新型个体化疗法、试剂盒、可传输形式的信息和方法，其中癌症可接受抑制剂的治疗，如本文公开的任何靶点的抑制剂。还提供了试剂盒、筛选候选抑制剂的方法以及相关的治疗方法。
• Compositions to improve the therapeutic benefit of bisantrene and analogs and derivatives thereof
  申请人：Race Oncology Ltd.

  公开号：US10548876B2

  公开（公告）日：2020-02-04

  The present invention describes methods and compositions for improving the therapeutic efficacy of therapeutic agents previously limited by suboptimal therapeutic performance by either improving efficacy as monotherapy or reducing side effects. Such methods and compositions are particularly applicable to bisantrene or derivatives, analogs, or prodrugs thereof.

  本发明描述了通过提高单一疗法的疗效或减少副作用来改善以前因治疗效果不理想而受到限制的治疗剂的疗效的方法和组合物。这些方法和组合物尤其适用于双蒽或其衍生物、类似物或原药。
• Combinatorial methods to improve the therapeutic benefit of bisantrene and analogs and derivatives thereof
  申请人：Race Oncology Ltd.

  公开号：US11147800B2

  公开（公告）日：2021-10-19

  The present invention describes methods and compositions for improving the therapeutic efficacy of therapeutic agents previously limited by suboptimal therapeutic performance by either improving efficacy as monotherapy or reducing side effects. Such methods and compositions are particularly applicable to bisantrene or derivatives, analogs, or prodrugs thereof.

  本发明描述了通过提高单一疗法的疗效或减少副作用来改善以前因治疗效果不理想而受到限制的治疗剂的疗效的方法和组合物。这些方法和组合物尤其适用于双蒽或其衍生物、类似物或原药。
• Compositions and methods to treat cancer
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：US11530413B2

  公开（公告）日：2022-12-20

  The disclosure provides novel personalized therapies, kits, transmittable forms of information and methods for use in treating patients having cancer, wherein the cancer is amenable to therapeutic treatment with an inhibitor, e.g., an inhibitor of any of the targets disclosed herein. Kits, methods of screening for candidate inhibitors, and associated methods of treatment are also provided.

  本公开提供了用于治疗癌症患者的新型个体化疗法、试剂盒、可传输形式的信息和方法，其中癌症可接受抑制剂的治疗，如本文公开的任何靶点的抑制剂。还提供了试剂盒、筛选候选抑制剂的方法以及相关的治疗方法。
• COMPOSITIONS TO IMPROVE THE THERAPEUTIC BENEFIT OF BISANTRENE
  申请人：Update Pharma Inc.

  公开号：EP3024457A1

  公开（公告）日：2016-06-01