1-[(9H-fluoren-9-yl)methyl] 2-({3S,5S,7S,8S}-8-{(S)-4-[(E)-3-(allyloxy)-2-methyl-3-oxoprop-1-en-1-yl]-4,5-dihydrothiazol-2-yl}-7-hydroxy-2,2,5-trimethylnonan-3-yl) (S)-pyrrolidine-1,2-dicarboxylate | 878626-84-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 芴
• 英文名称: 1-[(9H-fluoren-9-yl)methyl] 2-({3S,5S,7S,8S}-8-{(S)-4-[(E)-3-(allyloxy)-2-methyl-3-oxoprop-1-en-1-yl]-4,5-dihydrothiazol-2-yl}-7-hydroxy-2,2,5-trimethylnonan-3-yl) (S)-pyrrolidine-1,2-dicarboxylate
• 英文别名: pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid (2S)-2-{(1S,3S,5S,6S)-6-[5-[(1E)-2-allyloxycarbonyl-1-propenyl]-(S)-4,5-dihydrothiazol-2-yl]-1-tert-butyl-5-hydroxy-3-methylhept-1-yl}ester 1-(9H-fluoren-9-ylmethyl)ester；1-O-(9H-fluoren-9-ylmethyl) 2-O-[(3S,5S,7S,8S)-7-hydroxy-2,2,5-trimethyl-8-[(4S)-4-[(E)-2-methyl-3-oxo-3-prop-2-enoxyprop-1-enyl]-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl]nonan-3-yl] (2S)-pyrrolidine-1,2-dicarboxylate
• CAS: 878626-84-7
• 化学式: C₄₂H₅₄N₂O₇S
• 分子量: 730.966
• InChiKey: BTGZZFVQWZJTSG-IGCFLZSNSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  8.4
• 重原子数：
  52
• 可旋转键数：
  18
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.52
• 拓扑面积：
  140
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1-[(9H-fluoren-9-yl)methyl] 2-({3S,5S,7S,8S}-8-{(S)-4-[(E)-3-(allyloxy)-2-methyl-3-oxoprop-1-en-1-yl]-4,5-dihydrothiazol-2-yl}-7-hydroxy-2,2,5-trimethylnonan-3-yl) (S)-pyrrolidine-1,2-dicarboxylate 在 四(三苯基膦)钯 、 N,N-二异丙基乙胺 、 N-甲基苯胺 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 14.67h， 生成 1-[(9H-fluoren-9-yl)methyl] 2-[(3S,5S,7S,8S)-8-({S}-4-{[5S,8S,11S,E]-11-[(S)-sec-butyl]-5-[4-methoxybenzyl]-2,7,8,10-tetramethyl-3,6,9,12-tetraoxo-13-oxa-4,7,10-triazahexadeca-1,15-dien-1-yl}-4,5-dihydrothiazol-2-yl)-7-hydroxy-2,2,5-trimethylnonan-3-yl] (S)-pyrrolidine-1,2-dicarboxylate
  参考文献：
  名称：

  使用 Matteson 的同源方法全合成 apratoxin A 和 B

  摘要：

  Apratoxin A 和 B 是一类有趣的海洋环缩肽的两个成员，通过Matteson 同源化以简单的方式合成。从手性硼酸酯开始，通过五个连续的同源化步骤获得了阿普拉毒素的聚酮化合物片段，总产率为 27%，非对映选择性非常好。这种方法非常灵活，也应该允许对这部分天然产物进行修饰，而以前的修饰主要是在肽片段中进行的。

  DOI：

  10.1039/d1ob00713k
• 作为产物：
  描述：

  4-羟基-5,5-二甲基-2-己酮 在 sodium hypochlorite 吡啶 、 咪唑 、 三乙基硅烷 、 4-二甲氨基吡啶 、 sodium chlorite 、 sodium tetrahydroborate 、 sodium dihydrogenphosphate 、 lithium aluminium tetrahydride 、 正丁基锂 、 4-氧-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基 、 三乙基硼 、 三氟甲磺酸 、 2,4,6-三氯苯甲酰氯 、 氢氟酸 、 potassium tert-butylate 、 4-甲基苯磺酸吡啶 、 四氯化钛 、 碳酸氢钠 、 potassium carbonate 、 戴斯-马丁氧化剂 、 对甲苯磺酸 、 臭氧 、 甲基磺酰氯 、 三乙胺 、 二异丙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 、 potassium bromide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙醚 、 正己烷 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 、 乙腈 、 叔丁醇 、 苯 为溶剂， 反应 93.83h， 生成 1-[(9H-fluoren-9-yl)methyl] 2-({3S,5S,7S,8S}-8-{(S)-4-[(E)-3-(allyloxy)-2-methyl-3-oxoprop-1-en-1-yl]-4,5-dihydrothiazol-2-yl}-7-hydroxy-2,2,5-trimethylnonan-3-yl) (S)-pyrrolidine-1,2-dicarboxylate
  参考文献：
  名称：

  环二肽Apratoxin A及其类似物的全合成及其生物学活性的评估。

  摘要：

  描述了一种新颖的全合成Apratoxin A，其关键步骤包括通过D-脯氨酸催化的直接羟醛反应和Oppolzer的抗羟醛反应组装其酮化物片段，并在仿生合成中制备其噻唑啉单元。甲毒素A的恶唑啉类似物也已通过类似的方法进行了精心设计。该化合物具有抗HeLa细胞增殖的能力，仅略低于Apratoxin A的能力，而Aptoxin A的C（40）-去甲基化的恶唑啉类似物显示出低得多的细胞毒性，C（37）-顶基和C（37）的去甲基化该新类似物的产品无效。这些结果表明，C（37）和C（40）处的两个甲基以及C（37）处的立体化学对于Apratoxin A的恶唑啉类似物的有效细胞活性至关重要。

  DOI：

  10.1002/chem.200600599

文献信息

• Systematic Chemical Mutagenesis Identifies a Potent Novel Apratoxin A/E Hybrid with Improved in Vivo Antitumor Activity
  作者：Qi-Yin Chen、Yanxia Liu、Hendrik Luesch

  DOI：10.1021/ml200176m

  日期：2011.11.10

  Apratoxins are cytotoxic marine natural products that prevent cotranslational translocation early in the secretory pathway. We showed that apratoxins downregulate receptors and growth factor ligands, giving a one–two punch to cancer cells, particularly those that rely on autocrine loops. Through total synthesis, we tested the effects of amino acid substitutions, including alanine scanning, on the downregulation

  Apratoxins 是具有细胞毒性的海洋天然产物，可防止分泌途径早期的共翻译易位。我们发现 apratoxin 会下调受体和生长因子配体，对癌细胞，特别是那些依赖自分泌环的细胞，给予一到两次的打击。通过全合成，我们测试了氨基酸取代（包括丙氨酸扫描）对受体酪氨酸激酶和血管内皮生长因子 A（VEGF-A）下调的影响，并通过选定手性中心的差向异构化探测了靶标参与的立体特异性。对两种分泌分子的不同作用表明，可以通过结构修饰调整阿普雷毒素对分泌抑制的底物选择性，以提供量身定制的治疗。
• Total Synthesis of (−)-Apratoxin A, 34-Epimer, and Its Oxazoline Analogue
  作者：Yoshitaka Numajiri、Takashi Takahashi、Takayuki Doi

  DOI：10.1002/asia.200800365

  日期：2009.1.5

  convergent total synthesis of the highly cytotoxic marine natural product apratoxin A is accomplished by an 18‐step linear sequence. The high sensitivity of the thiazoline, bearing an adjacent β‐hydroxyl group at the C35‐position, results in the assembly process requiring the inclusion of appropriate protecting groups and the careful optimization of all individual transformations. In the synthesis of 3,7‐dihydroxy‐2

  通过18个步骤的线性序列即可完成高度收敛的高度细胞毒性海洋天然产物Apratoxin A的简明和收敛性合成。噻唑啉具有很高的敏感性，在C35位带有一个相邻的β-羟基，导致组装过程中需要包括适当的保护基并仔细优化所有单独的转化。在3,7-二羟基-2-5,8,8-四甲基壬酸（Dtena）的合成中，三个试剂控制的不对称反应使我们能够在二羟基化脂肪酸部分引入四个手性碳中心。成功地证明了受阻酯的形成和空间不利的N-甲基酰胺键。Tf 2 O和Ph合成了Apratoxin A中的噻唑啉3 PO介导的脱水环化作用，在N-甲基异亮氨酸和脯氨酸残基之间实现了最终的大环化。此外，也已经以类似的方式对恶唑啉类似物和Apratoxin A的C34差向异构体进行了详细的阐述。该合成途径将使得能够组装在Dtena的立体中心及其氨基酸方面不同的其他类似物。
• Synthesis of a Biphenylalanine Analogue of Apratoxin A Displaying Substantially Enhanced Cytotoxicity
  作者：Takayuki Doi、Yuichi Onda、Kazuki Fukushi、Kosuke Ohsawa、Masahito Yoshida、Yuichi Masuda

  DOI：10.3987/com-19-s(f)35

  日期：——

  cells Although the total synthesis of apratoxin A has been reported in several papers, we planned to perform the concise synthesis of 7 by way of a modification of the synthesis of apratoxin C, which we reported previously. The optically active mono-acid 4, obtained from the enzymatic alcoholysis of 3-methylglutaric anhydride, was quantitatively transformed into tert-butyl ketone 5 via acid chloride formation

  已经证明了 apratoxin A 的 3,7-二羟基-2,5,8,8 四甲基壬酸部分的简明合成和化合物 3（一种 apratoxin A 的 4-联苯丙氨酸 (Bph) 类似物）的全合成。与 apratoxin A 相比，Bph 类似物 3 对 HCT-116 细胞的细胞毒性增加了 16 倍。这一证据表明，在 3 中存在 Bph 的 4-苯基基团显着增强了其细胞毒性，这一结论得到了 100 倍的证实。在 apratoxin M7 和 apratoxin M16 之间观察到对 HCT-116 细胞的细胞毒性差异，其特征在于存在 4-苯基，而 apratoxin M7 显示 4-甲氧基。使用距离几何方法的构象研究结果表明，3 和 apratoxin A 在 CD3CN 中采用相似的构象。从海洋蓝藻 Lyngbya majuscula 中分离出的 Apratoxin A (1) 对各种癌细胞系具有强大的细胞毒性和体内抗癌活性（图
• Total Synthesis of Apratoxin A
  作者：Takayuki Doi、Yoshitaka Numajiri、Asami Munakata、Takashi Takahashi

  DOI：10.1021/ol052907d

  日期：2006.2.1

  [GRAPHICS]We have achieved a total synthesis of apratoxin A in which thiazoline formation was accomplished from the moCys containing amide 4 using PPh3(0)/Tf2O. Deprotection of the Troc and allyl ester in 17, coupling with tripeptide 3, and deprotection of the allyl ester and the Fmoc, followed by macrolactamization provided apratoxin A (1).
• Total Synthesis of the Cyclodepsipeptide Apratoxin A and Its Analogues and Assessment of Their Biological Activities
  作者：Dawei Ma、Bin Zou、Guorong Cai、Xiaoyi Hu、Jun O. Liu

  DOI：10.1002/chem.200600599

  日期：2006.10.5

  A novel total synthesis of apratoxin A is described, with key steps including the assembly of its ketide segment through a D-proline-catalyzed direct aldol reaction and Oppolzer's anti aldol reaction and the preparation of its thiazoline unit in a biomimetic synthesis. An oxazoline analogue of apratoxin A has also been elaborated by a similar approach. This compound has a potency against HeLa cell

  描述了一种新颖的全合成Apratoxin A，其关键步骤包括通过D-脯氨酸催化的直接羟醛反应和Oppolzer的抗羟醛反应组装其酮化物片段，并在仿生合成中制备其噻唑啉单元。甲毒素A的恶唑啉类似物也已通过类似的方法进行了精心设计。该化合物具有抗HeLa细胞增殖的能力，仅略低于Apratoxin A的能力，而Aptoxin A的C（40）-去甲基化的恶唑啉类似物显示出低得多的细胞毒性，C（37）-顶基和C（37）的去甲基化该新类似物的产品无效。这些结果表明，C（37）和C（40）处的两个甲基以及C（37）处的立体化学对于Apratoxin A的恶唑啉类似物的有效细胞活性至关重要。