(S)-tert-butyl 10-(chloromethyl)-5-methyl-4-oxo-9,10-dihydro-4H-pyrrolo[3',2':5,6]naphtho[1,8-de][1,2]oxazine-8(5H)-carboxylate | 1433974-82-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 英文名称: (S)-tert-butyl 10-(chloromethyl)-5-methyl-4-oxo-9,10-dihydro-4H-pyrrolo[3',2':5,6]naphtho[1,8-de][1,2]oxazine-8(5H)-carboxylate
• 英文别名: tert-butyl (S)-10-(chloromethyl)-5-methyl-4-oxo-4,5,9,10-tetrahydro-8H-pyrrolo[3′,2′:5,6]naphtho[1,8-de][1,2]oxazine-8-carboxylate；tert-butyl (11S)-11-(chloromethyl)-3-methyl-4-oxo-2-oxa-3,13-diazatetracyclo[7.6.1.05,16.010,14]hexadeca-1(16),5,7,9,14-pentaene-13-carboxylate
• CAS: 1433974-82-3
• 化学式: C₂₀H₂₁ClN₂O₄
• 分子量: 388.851
• InChiKey: PJFGCGIILHLKJD-LLVKDONJSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.7
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.4
• 拓扑面积：
  59.1
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (S)-tert-butyl 10-(chloromethyl)-5-methyl-4-oxo-9,10-dihydro-4H-pyrrolo[3',2':5,6]naphtho[1,8-de][1,2]oxazine-8(5H)-carboxylate 、 5-[((1H-indol-2-yl)carbonyl)amino]-1H-indole-2-carboxylic acid 在 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 20.0h， 以56%的产率得到(S)-N-(2-(10-(chloromethyl)-5-methyl-4-oxo-5,8,9,10-tetrahydro-4H-pyrrolo[3',2':5,6]naphtho[1,8-de][1,2]oxazine-8-carbonyl)-1H-indol-5-yl)-1H-indole-2-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  基于 CBI 的环状 N-酰基 O-氨基苯酚 Duocarmycin 前药的不对称合成

  摘要：

  基于简化的 1,2,9,9a-四氢环丙 [ c ]benz[ e ] indol -4-one (CBI) DNA进行还原活化的环状N-酰基O-氨基苯酚双癌前药的简短不对称合成描述了烷基化亚基。该方法的一个关键要素是在室温下用 EtMgBr处理碘环氧化物7，该碘环氧化物7是通过6与 ( S )-缩水甘油酯 3-nosylate的 N-烷基化制备的，在室温下直接提供光学纯醇8，产率为 78% (99 ％ee）的从一个有效的金属-卤素交换和随后的区域选择性分子内6-衍生内切- TET环化。在 O-脱苄基化、引入受保护的N-甲基异羟肟酸、直接跨环螺环化和随后立体电子控制的酸催化裂解所得环丙烷 (HCl) 之后，进一步改进了独特的分子内环化，最初引入了 N-O 键形成还原不稳定前药功能的形成进行了详细说明。

  DOI：

  10.1021/jo501839x
• 作为产物：
  描述：

  tert-butyl (4-(benzyloxy)-5-bromonaphthalen-2-yl)carbamate 在 盐酸 、 N-碘代丁二酰亚胺 、 草酰氯 、 lithium hydroxide monohydrate 、 三丁基膦 、 palladium 10% on activated carbon 、 乙基溴化镁 、 甲酸铵 、 palladium diacetate 、 sodium hydride 、 potassium carbonate 、 溶剂黄146 、 N,N-二异丙基乙胺 、 Methanaminium,N-[(dimethylamino)(3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylene]-N-methyl-, hexafluorophosphate(1-) 、 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽 、 1,1'-azodicarbonyl-dipiperidine 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 、 二甲基亚砜 、 乙酸乙酯 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 、 mineral oil 为溶剂， 反应 68.5h， 生成 (S)-tert-butyl 10-(chloromethyl)-5-methyl-4-oxo-9,10-dihydro-4H-pyrrolo[3',2':5,6]naphtho[1,8-de][1,2]oxazine-8(5H)-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  基于 CBI 的环状 N-酰基 O-氨基苯酚 Duocarmycin 前药的不对称合成

  摘要：

  基于简化的 1,2,9,9a-四氢环丙 [ c ]benz[ e ] indol -4-one (CBI) DNA进行还原活化的环状N-酰基O-氨基苯酚双癌前药的简短不对称合成描述了烷基化亚基。该方法的一个关键要素是在室温下用 EtMgBr处理碘环氧化物7，该碘环氧化物7是通过6与 ( S )-缩水甘油酯 3-nosylate的 N-烷基化制备的，在室温下直接提供光学纯醇8，产率为 78% (99 ％ee）的从一个有效的金属-卤素交换和随后的区域选择性分子内6-衍生内切- TET环化。在 O-脱苄基化、引入受保护的N-甲基异羟肟酸、直接跨环螺环化和随后立体电子控制的酸催化裂解所得环丙烷 (HCl) 之后，进一步改进了独特的分子内环化，最初引入了 N-O 键形成还原不稳定前药功能的形成进行了详细说明。

  DOI：

  10.1021/jo501839x

文献信息

• [EN] CYCLIC N-ACYL O-AMINO PHENOL CBI DERIVATIVE<br/>[FR] DÉRIVÉ DE N-ACYL O-AMINO PHÉNOL CBI CYCLIQUE
  申请人：SCRIPPS RESEARCH INST

  公开号：WO2014160586A8

  公开（公告）日：2014-11-06
• Efficacious Cyclic <i>N</i>-Acyl <i>O</i>-Amino Phenol Duocarmycin Prodrugs
  作者：Amanda L. Wolfe、Katharine K. Duncan、Nikhil K. Parelkar、Douglas Brown、George A. Vielhauer、Dale L. Boger

  DOI：10.1021/jm400413r

  日期：2013.5.23

  Two novel cyclic N-acyl O-amino phenol prodrugs are reported as new members of a unique class of reductively cleaved prodrugs of the duocarmycin family of natural products. These prodrugs were explored with the expectation that they may be cleaved selectively within hypoxic tumor environments that have intrinsically higher concentrations of reducing nucleophiles and were designed to liberate the free drug without the release of an extraneous group. In vivo evaluation of the prodrug 6 showed that it exhibits extraordinary efficacy (T/C > 1500, L1210; 6110 one year survivors), substantially exceeding that of the free drug, that its therapeutic window of activity is much larger, permitting a dosing >= 40-fold higher than the free drug, and yet that it displays a potency in vivo that approaches the free drug (within 3-fold). Clearly, the prodrug 6 benefits from either its controlled slow release of the free drug or its preferential intracellular reductive cleavage.
• Asymmetric Synthesis of a CBI-Based Cyclic <i>N</i>-Acyl <i>O</i>-Amino Phenol Duocarmycin Prodrug
  作者：Mika Uematsu、Dale L. Boger

  DOI：10.1021/jo501839x

  日期：2014.10.17

  metal–halogen exchange and subsequent regioselective intramolecular 6-endo-tet cyclization. Following O-debenzylation, introduction of a protected N-methylhydroxamic acid, direct trannannular spirocyclization, and subsequent stereoelectronically controlled acid-catalyzed cleavage of the resulting cyclopropane (HCl), further improvements in a unique intramolecular cyclization with N–O bond formation originally

  基于简化的 1,2,9,9a-四氢环丙 [ c ]benz[ e ] indol -4-one (CBI) DNA进行还原活化的环状N-酰基O-氨基苯酚双癌前药的简短不对称合成描述了烷基化亚基。该方法的一个关键要素是在室温下用 EtMgBr处理碘环氧化物7，该碘环氧化物7是通过6与 ( S )-缩水甘油酯 3-nosylate的 N-烷基化制备的，在室温下直接提供光学纯醇8，产率为 78% (99 ％ee）的从一个有效的金属-卤素交换和随后的区域选择性分子内6-衍生内切- TET环化。在 O-脱苄基化、引入受保护的N-甲基异羟肟酸、直接跨环螺环化和随后立体电子控制的酸催化裂解所得环丙烷 (HCl) 之后，进一步改进了独特的分子内环化，最初引入了 N-O 键形成还原不稳定前药功能的形成进行了详细说明。