N-[3-[1,4-二氢-1-甲基-7-[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]-2-氧代嘧啶并[4,5-D]嘧啶-3(2H)-基]-4-甲基苯基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺 | 839706-07-9

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: N-[3-[1,4-二氢-1-甲基-7-[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]-2-氧代嘧啶并[4,5-D]嘧啶-3(2H)-基]-4-甲基苯基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
• 中文别名: GNF-7抑制剂
• 英文名称: GNF-7
• 英文别名: Benzamide, N-[3-[1,4-dihydro-1-methyl-7-[(6-methyl-3-pyridinyl)amino]-2-oxopyrimido[4,5-D]pyrimidin-3(2H)-YL]-4-methylphenyl]-3-(trifluoromethyl)-；N-[4-methyl-3-[1-methyl-7-[(6-methylpyridin-3-yl)amino]-2-oxo-4H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-3-yl]phenyl]-3-(trifluoromethyl)benzamide
• CAS: 839706-07-9
• 化学式: C₂₈H₂₄F₃N₇O₂
• 分子量: 547.539
• InChiKey: SZNYUUZOQHNEKB-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.404±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  不溶于乙醇；不溶于水； DMSO 中≥5.48 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.3
• 重原子数：
  40
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.18
• 拓扑面积：
  103
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  9

安全信息

• 危险类别：
  6.1
• 危险性防范说明：
  P301+P310
• 危险品运输编号：
  2811
• 危险性描述：
  H301
• 包装等级：
  III

制备方法与用途

生物活性 GNF-7 是一种多重激酶抑制剂，尤其对 Bcr-Abl 的抑制作用显著。其对 Bcr-AblWT 和 Bcr-AblT315I 作用的 IC50 值分别为 133 nM 和 61 nM。此外，GNF-7 对 ACK1 和 GCK 具有抑制活性，IC50 分别为 25 nM 和 8 nM。该化合物可用于研究血液恶性肿瘤。

靶点 IC50: Bcr-Abl (WT) - 133 nM, Bcr-Abl (T315I) - 61 nM, ACK1 - 25 nM, GCK - 8 nM

体外研究 GNF-7 在细胞试验中表现出强大的抑制作用，能够有效地抑制野生型 Bcr-Abl（IC50 <5 nM）及其突变体 T315I (IC50 = 11 nM)、G250E (IC50 <5 nM)、E255V (IC50 = 10 nM)、F317L (IC50 <5 nM) 和 M351T (IC50 <5 nM)。GNF-7 在 1 μM 浓度下作用 2 小时后，能够抑制 AKT/mTOR 信号通路和 GCK 下游信号。在相同浓度下作用 24 小时后，GNF-7 能够诱导 NRAS 突变细胞系发生凋亡并引起细胞周期停滞。

Western Blot 分析显示，在 Ba/F3-NRAS-G12D 细胞和 OCI-AML3 细胞中，1 μM 浓度下作用 2 小时后可降低 p70S6K1、AKT (S473)、JNK 和 p38 的磷酸化水平。

凋亡分析表明，在 OCI-AML3 细胞中，1 μM 浓度下作用 24 小时后可诱导细胞凋亡，表现为显著的活性氧累积和 DNA 损伤。

细胞周期停滞分析显示，在相同条件下，GNF-7 能够有效抑制 NRAS 突变细胞系的增殖。

体内研究 在 T315I Bcr-Abl 阳性的生物发光异种移植小鼠模型中，口服给予 10-20 mg/kg 的 GNF-7 连续 7 天后表现出显著的抑瘤效果。此外，口服给药后 GNF-7 在小鼠中的生物利用度为 36%，最大血浆浓度为 3616 nM，半衰期为 3.2 小时。

动物模型研究显示，GNF-7 可以通过口服和静脉注射有效抑制肿瘤生长，并表现出中等程度的口服生物利用度。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2,4-二氯-5-(氯甲基)嘧啶 在 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 铁粉 、 potassium carbonate 、 氯化铵 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 sodium iodide 、 2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 、 丙酮 、 仲丁醇 为溶剂， 反应 16.5h， 生成 N-[3-[1,4-二氢-1-甲基-7-[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]-2-氧代嘧啶并[4,5-D]嘧啶-3(2H)-基]-4-甲基苯基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  First SAR Study for Overriding NRAS Mutant Driven Acute Myeloid Leukemia

  摘要：

  GNF-7, a multitargeted kinase inhibitor, served as a dual kinase inhibitor of ACK1 and GCK, which provided a novel therapeutic strategy for overriding AML expressing NRAS mutation. This SAR study with GNF-7 derivatives, designed to target NRAS mutant-driven AML, led to identification of the extremely potent inhibitors, 10d, 10g, and 11i, which possess single-digit nanomolar inhibitory activity against both ACK1 and GCK. These substances strongly suppress proliferation of mutant NRAS expressing AML cells via apoptosis and AKT/mTOR signaling blockade. Compound lli is superior to GNF-7 in terms of kinase inhibitory activity, cellular activity, and differential cytotoxicity. Moreover, 10k possessing a favorable mouse pharmacokinetic profile prolonged life-span of Ba/F3-NRAS-G12D injected mice and significantly delayed tumor growth of OCI-AML3 xenograft model without causing the prominent level of toxicity found with GNF-7. Taken together, this study provides insight into the design of novel ACK1 and GCK dual inhibitors for overriding NRAS mutant-driven AML.

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.8b00882

文献信息

• A Type-II Kinase Inhibitor Capable of Inhibiting the T315I “Gatekeeper” Mutant of Bcr-Abl
  作者：Hwan Geun Choi、Pingda Ren、Francisco Adrian、Fangxian Sun、Hyun Soo Lee、Xia Wang、Qiang Ding、Guobao Zhang、Yongping Xie、Jianming Zhang、Yi Liu、Tove Tuntland、Markus Warmuth、Paul W. Manley、Jürgen Mestan、Nathanael S. Gray、Taebo Sim

  DOI：10.1021/jm901808w

  日期：2010.8.12

  The second generation of Bcr-Abl inhibitors nilotinib, dasatinib, and bosutinib developed to override imatinib resistance are not active against the T315I “gatekeeper” mutation. Here we describe a type-II T315I inhibitor 2 (GNF-7), based upon a 3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-one scaffold which is capable of potently inhibiting wild-type and T315I Bcr-Abl as well as other clinically relevant

  为克服伊马替尼耐药而开发的第二代 Bcr-Abl 抑制剂尼罗替尼、达沙替尼和博舒替尼对 T315I“看门人”突变没有活性。在这里，我们描述了一种 II 型 T315I 抑制剂2 ( GNF - 7 )，基于 3,4-二氢嘧啶并[4,5- d ]嘧啶-2(1 H )-一个支架，能够有效抑制野生型和 T315I Bcr-Abl 以及其他临床相关的 Bcr-Abl 突变体，如 G250E、Q252H、Y253H、E255K、E255V、F317L 和 M351T，用于生化和细胞检测。此外，化合物2使用具有稳定荧光素酶表达的转化 T315I-Bcr-Abl-Ba/F3 细胞系，在生物发光异种移植小鼠模型中显示出针对 T315I-Bcr-Abl 的显着体内功效，而没有明显的毒性。化合物2是第一批能够抑制T315I的II型抑制剂之一，将作为设计第三代Bcr-Abl激酶抑制剂的重要线索。
• Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
  申请人：Sim Taebo

  公开号：US20050222177A1

  公开（公告）日：2005-10-06

  The invention provides a novel class of compounds, pharmaceutical compositions comprising such compounds and methods of using such compounds to treat or prevent diseases or disorders associated with abnormal or deregulated kinase activity, particularly diseases or disorders that involve abnormal activation of the Abl, BCR-Abl, Bmx, c-Raf, Csk, Fes, FGFR, Flt3, Ikk, IR, JNK, Lck, Mkk, PKC, PKD, Rsk, SAPK, Syk, Trk, BTK, Src, EGFR, IGF, Mek, Ros and Tie2 kinases.

  本发明提供了一类新型化合物，包括这些化合物的药物组合物和使用这些化合物治疗或预防与异常或非调节激酶活性相关的疾病或紊乱，尤其是涉及Abl，BCR-Abl，Bmx，c-Raf，Csk，Fes，FGFR，Flt3，Ikk，IR，JNK，Lck，Mkk，PKC，PKD，Rsk，SAPK，Syk，Trk，BTK，Src，EGFR，IGF，Mek，Ros和Tie2激酶异常激活的疾病或紊乱的方法。
• COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AS PROTEIN KINASE INHIBITORS
  申请人：Sim Taebo

  公开号：US20080221098A1

  公开（公告）日：2008-09-11

  The invention provides a novel class of compounds, pharmaceutical compositions comprising such compounds and methods of using such compounds to treat or prevent diseases or disorders associated with abnormal or deregulated kinase activity, particularly diseases or disorders that involve abnormal activation of the Abl, BCR-Abl, Bmx, c-Raf, Csk, Fes, FGFR, Flt3, Ikk, IR, JNK, Lck, Mkk, PKC, PKD, Rsk, SAPK, Syk, Trk, BTK, Src, EGFR, IGF, Mek, Ros and Tie2 kinases.

  本发明提供了一类新型化合物，包括这些化合物的药物组合物以及使用这些化合物治疗或预防与异常或非调控激酶活性相关的疾病或疾病的方法，特别是涉及Abl、BCR-Abl、Bmx、c-Raf、Csk、Fes、FGFR、Flt3、Ikk、IR、JNK、Lck、Mkk、PKC、PKD、Rsk、SAPK、Syk、Trk、BTK、Src、EGFR、IGF、Mek、Ros和Tie2激酶异常活化的疾病或疾病。
• Bicyclic urea kinase inhibitors and uses thereof
  申请人：The Broad Institute, Inc.

  公开号：US10954242B2

  公开（公告）日：2021-03-23

  The present disclosure provides compounds of Formula (I), (II), and (III). The provided compounds are able to bind protein kinases (e.g., SIK) and may be useful in modulating (e.g., inhibiting) the activity of a protein kinase (e.g., SIK, (e.g., SIK1, SIK2, or SIK3)) in a subject or cell. The provided compounds may be useful in treating or preventing a disease (e.g., proliferative disease, musculoskeletal disease, genetic disease, hematological disease, neurological disease, painful condition, psychiatric disorder, or metabolic disorder) in a subject in need thereof. Also provided are pharmaceutical compositions, kits, methods, and uses that include or involve a compound described herein.

  本公开提供了式(I)、(II)和(III)化合物。所提供的化合物能够结合蛋白激酶（如 SIK），可用于调节（如抑制）受试者或细胞中蛋白激酶（如 SIK、（如 SIK1、SIK2 或 SIK3））的活性。所提供的化合物可用于治疗或预防有需要的受试者的疾病（如增殖性疾病、肌肉骨骼疾病、遗传性疾病、血液病、神经性疾病、疼痛性疾病、精神疾病或代谢性疾病）。还提供了包括或涉及本文所述化合物的药物组合物、试剂盒、方法和用途。
• Uses of salt-inducible kinase (SIK) inhibitors for treating osteoporosis
  申请人：The General Hospital Corporation

  公开号：US11241435B2

  公开（公告）日：2022-02-08

  The present disclosure provides methods of treating and/or preventing osteoporosis using salt-inducible kinase (SIK) inhibitors. Also provided are methods of using SIK inhibitors for increasing the function of osteocytes, increasing the number of osteoblasts, increasing the activity of osteoblasts, inhibiting the resorption of a bone, decreasing the number of osteoclasts, inhibiting the activity of osteoclasts, increasing the mass of a bone, down-regulating the expression of the gene SOST, and/or inhibiting the activity of sclerostin. The SIK inhibitors may be combined with Src inhibitors or CSF I R inhibitors. Exemplary SIK inhibitors include the compounds of the formula: (I), (II), (III), (IV), (V) or (VI).

  本公开提供了使用盐诱导激酶（SIK）抑制剂治疗和/或预防骨质疏松症的方法。还提供了使用 SIK 抑制剂增加骨细胞功能、增加成骨细胞数量、增加成骨细胞活性、抑制骨吸收、减少破骨细胞数量、抑制破骨细胞活性、增加骨质量、下调 SOST 基因表达和/或抑制硬骨素活性的方法。SIK 抑制剂可与 Src 抑制剂或 CSF I R 抑制剂结合使用。示例性 SIK 抑制剂包括式中的化合物：(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)式的化合物。